ACT_für Alkoholkonsumstörung und Depression

Studienbegründung: Die Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT) wurde als besonders geeignete Form der Psychotherapie vorgeschlagen, die zusätzlich zu Ketamin eingesetzt werden kann, um dessen schnelle, aber kurze antidepressive Wirkung zu verbessern. Dies ist zum Teil auf die akute Wirkung von Ketamin auf die psychologische Flexibilität zurückzuführen, ein entscheidendes Konstrukt, das mit ACT angegangen wird.

Es wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, wirksame Strategien zur Verstärkung und Aufrechterhaltung der therapeutischen Reaktion von Ketamin zu finden, wobei die meisten Versuche verschiedene Pharmakotherapien – wie Clonidin, D-Cycloserin, Lamotrigin, Lithium, Rapamycin und Riluzol – verwendeten, die überwiegend enttäuschende Ergebnisse lieferten. Folglich besteht der häufigste Ansatz zur Erweiterung der Vorteile von Ketamin darin, wiederholte Dosen zu verabreichen, obwohl es nur begrenzte Belege für die langfristige Sicherheit, Wirksamkeit und Praktikabilität dieser Praxis gibt.

Zahlreiche Belege deuten darauf hin, dass Psychotherapie die Wirkung pharmakologischer Behandlungen wie oraler Antidepressiva verstärken und sogar dazu beitragen kann, deren Wirkung nach Absetzen aufrechtzuerhalten. Auch wenn weitere Untersuchungen erforderlich sind, ist es plausibel anzunehmen, dass sich ähnliche Vorteile einer zusätzlichen Psychotherapie auch auf Ketamin auswirken könnten, insbesondere angesichts seiner potenziellen neuroplastischen Wirkungen.

Angesichts der gesammelten Beweise scheint die Ergänzung einer ACT zu einer Ketaminintervention eine vielversprechende Option zur Verbesserung der Ergebnisse von Patienten zu sein, bei denen AUD als Komorbidität mit TRD diagnostiziert wurde. Diese Studie wird nicht nur die Machbarkeit einer zusätzlichen Psychotherapie zu Ketamin in dieser Bevölkerungsgruppe überprüfen, sondern auch die Auswirkungen auf ihren Alkoholkonsum und ihre depressiven Symptome.

Hintergrund Alkoholkonsumstörung (AUD) und depressive Störungen treten häufig nebeneinander auf und erschweren die klinische Behandlung und die Behandlungsergebnisse für Patienten. Schätzungen zufolge erkrankt etwa jeder zehnte Mensch (10,4 %) in den USA im Laufe eines Jahres an einer schweren depressiven Störung (MDD), während es im Laufe seines Lebens auf jeden fünften Menschen (20,6 %) ansteigt . Für AUD beträgt die Zwölfmonats- und Lebenszeitprävalenz 13,9 % bzw. 29,1 %. Wenn diese Störungen gleichzeitig auftreten, wird die Prävalenz laut einer aktuellen Metaanalyse auf 20,8 % geschätzt. Untersuchungen haben auch gezeigt, dass bei Personen mit AUD die Wahrscheinlichkeit, innerhalb eines Jahres an MDD zu erkranken, etwa 2,3-mal höher ist.

Diese Komorbidität stellt eine gewaltige Herausforderung dar, insbesondere bei behandlungsresistenter Depression (TRD), einer Untergruppe der MDD, bei der Patienten nicht auf herkömmliche pharmakologische Interventionen ansprechen. In den Vereinigten Staaten leiden schätzungsweise 2,8 Millionen oder 30,9 % der 8,9 Millionen Erwachsenen, die Medikamente gegen MDD erhalten, an TRD. Die wirtschaftlichen Auswirkungen sind erheblich: Die gesamten jährlichen Kosten für medikamentös behandelte MDD belaufen sich auf 92,7 Milliarden US-Dollar, wovon fast die Hälfte – 43,8 Milliarden US-Dollar oder 47,2 % – auf TRD zurückzuführen ist.

Das gleichzeitige Auftreten von TRD und AUD stellt eine große klinische Herausforderung dar, da Alkohol ein starker Auslöser für depressive Symptome sein kann und umgekehrt ein depressiver Zustand das Risiko eines Alkoholmissbrauchs erhöhen kann. Dadurch entsteht eine komplexe, bidirektionale Beziehung zwischen den beiden Erkrankungen, was die Beurteilung und klinische Behandlung dieser gleichzeitig auftretenden Erkrankungen erheblich erschwert. Auch die Frage der Interventionsreihenfolge ist von klinischem Interesse: Sollte die Behandlung von TRD, AUD oder beiden gleichzeitig Vorrang haben? Diese Frage stellt die Angehörigen der Gesundheitsberufe vor große Herausforderungen, da die derzeitigen konventionellen Therapieansätze Einschränkungen bei der gleichzeitigen Behandlung dieser komplexen Erkrankungen mit sich bringen. Herkömmliche pharmakologische Behandlungen wie Antidepressiva sind möglicherweise nicht ausreichend wirksam oder werden von einigen Patienten nicht ausreichend vertragen, um diese komorbiden Störungen zu behandeln. Bei herkömmlichen psychotherapeutischen Ansätzen wie der kognitiven Verhaltenstherapie ist es aufgrund der Heterogenität der Symptome und der Vielfalt der Probleme häufig nicht möglich, den Bedürfnissen von Personen, die an diesen Komorbiditäten leiden, umfassend gerecht zu werden.

Als Reaktion auf diese Herausforderung hat sich Ketamin in ausgewählten klinischen Situationen als vielversprechende Intervention zur Behandlung von AUD und depressiven Störungen herausgestellt. Es wurde gezeigt, dass Ketamin, ein NMDA-Rezeptorantagonist, bei Personen mit TRD schnelle und erhebliche, wenn auch nur kurze (d. h. 7 Tage) antidepressive Wirkungen hervorruft. Darüber hinaus wurde das Potenzial von Ketamin bei der Behandlung von AUD in jüngsten Studien untersucht, und es entstanden randomisierte kontrollierte Studien. In solchen Studien wird die Kombination von Ketamin mit Psychotherapie im Vergleich zu einem Placebo untersucht, um AUD zu lindern. Beispielsweise hatten Personen mit AUD, die eine Ketamininfusion und eine Motivationstherapie erhielten, bessere Abstinenzraten, eine längere Zeit bis zum Rückfall und weniger Tage mit starkem Alkoholkonsum als Personen mit AUD, die eine Infusion mit Midazolam erhielten, das als Placebo gilt. Ein anderes Team verglich auch die Verwendung von Ketamin mit einer auf Rückfallprävention basierenden psychologischen Therapie mit Placebo und stellte fest, dass die Anzahl der Tage ohne Alkohol deutlich zunahm.

Angesichts der erheblichen, aber vorübergehenden Wirkung von Ketamin auf die depressive Symptomatik und seiner vielversprechenden Ergebnisse bei AUD-Patienten besteht ein neuartiger Ansatz darin, der Ketaminbehandlung eine psychotherapeutische Komponente hinzuzufügen, um deren Wirkung zu verstärken und zu verlängern. Die Akzeptanz- und Commitment-Therapie (ACT) scheint eine besonders gut geeignete Form der Psychotherapie als Ergänzung zur Ketaminbehandlung zu sein. Tatsächlich ist ACT eine Form der kognitiven Verhaltenstherapie, die die psychologische Flexibilität und die Akzeptanz schwieriger Emotionen und Gedanken ohne Urteilsvermögen betont. ACT wurde ausführlich bei verschiedenen Psychopathologien, einschließlich Angstzuständen und Depressionen, untersucht und zeigte in mehreren strengen klinischen Studien und Metaanalysen positive Ergebnisse. Zunehmende Belege deuten darauf hin, dass ACT eine wirksame und sogar überlegene Behandlung für Personen mit Substanzstörungen sein kann. ACT ermutigt Personen, sich zu Verhaltensänderungen im Einklang mit ihren Werten zu verpflichten, was besonders für Personen mit AUD und komorbider TRD von Vorteil sein kann. Es hat sich gezeigt, dass Ketamin einen akuten Einfluss auf die psychologische Flexibilität hat, und die Hinzufügung des Fokus von ACT auf Akzeptanz und werteorientiertes Verhalten verspricht, die schnelle und kurze antidepressive Wirkung des Ketamins zu verbessern und das komplexe Zusammenspiel von AUD und TRD anzugehen.

Standardbehandlungsmöglichkeiten

Alkoholkonsumstörung (AUD):

Im Jahr 2023 veröffentlichte ein Komitee aus AUD-Spezialisten die kanadische Leitlinie mit Behandlungsempfehlungen für AUD. Als dringende Empfehlung schlugen sie zunächst vor, dass allen Patienten mit AUD psychosoziale Behandlungsinterventionen unter fachärztlicher Leitung angeboten werden sollten, beispielsweise kognitive Verhaltenstherapie oder familienbasierte Therapie. Es wurde jedoch festgestellt, dass beide Therapien geringe bis mittlere positive Auswirkungen auf die AUD-Ergebnisse haben. Für die Pharmakotherapie wurden als Ergänzung zur psychosozialen Behandlung Naltrexon oder Acamprosat als Erstlinientherapie empfohlen. Es wurden auch Zweitlinienoptionen vorgeschlagen, von denen einige als Off-Label-Therapien eingesetzt werden, nämlich Gabapentin, Topiramat und Disulfiram. Bemerkenswert ist, dass diese Empfehlungen im Einklang mit anderen Überprüfungen der AUD-Pharmakotherapie und anderen nationalen Richtlinien (nämlich amerikanischen und australischen Richtlinien) stehen.

Allerdings sind mit der Nutzung dieser Behandlungsmöglichkeiten einige Einschränkungen verbunden. Abgesehen von Sicherheitsbedenken, da häufige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Behandlungen auftreten (unter anderem Übelkeit, Schwindel und Müdigkeit), gibt es unter Experten eine anhaltende Debatte über die tatsächliche Wirksamkeit der Behandlungsoptionen. Tatsächlich wird für Naltrexon und Acamprosat die geschätzte Anzahl der Behandlungen zur Verhinderung einer Rückkehr zu starkem Alkoholkonsum auf 12 geschätzt, wobei beim Vergleich von Arzneimitteln mit Placebo geringfügige Unterschiede festgestellt wurden, was dazu beiträgt, dass sie bei AUD-Patienten nicht ausreichend eingesetzt werden. Beispielsweise wurde bei über 28.000 Medicare-Leistungsempfängern, die mit einer primären oder sekundären Diagnose von AUD ins Krankenhaus eingeliefert wurden, festgestellt, dass nur 0,7 % der Patienten innerhalb von zwei Tagen nach der Entlassung mit der Pharmakotherapie begannen und 1,3 % innerhalb von 30 Tagen. Selbst von den Patienten, bei denen AUD die primäre Diagnose nach dem Krankenhausaufenthalt war, begannen nur 2,3 % innerhalb von zwei Tagen nach der Entlassung mit der Pharmakotherapie.

Behandlungsresistente Depression (TRD):

Führende TRD-Experten haben im Jahr 2023 die verfügbaren Optionen zusammengefasst, um bei Personen, die auf mindestens zwei adäquate Studien mit Psychopharmaka gegen Depressionen nicht angesprochen haben, ein positives Ergebnis zu erzielen. Erstens könnte die Verlängerung einer laufenden Antidepressivum-Studie ein möglicher Behandlungsplan sein. Eine systematische Überprüfung ergab, dass bis zu 20 % der Patienten, die in den ersten vier Behandlungswochen nicht auf ihr Antidepressivum ansprachen, in den folgenden vier Wochen (von Woche fünf bis acht) ansprachen und bis zu 10 % in den Wochen neun bis zwölf. Ebenso gibt es Hinweise, wenn auch widersprüchlich, dass der Wechsel von Antidepressiva oder die Kombination von Antidepressiva für einige Patienten von Vorteil sein könnte, insbesondere wenn die Änderung oder Hinzufügung einen neuen Wirkmechanismus beinhaltet. Um nur ein Beispiel für diese Option zu nennen: In einer Metaanalyse war die Zugabe von Antidepressiva mit antagonistischer Wirkung auf den Alpha-2-Rezeptor (d. h. Mirtazapin, Trazodon) zu einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einer Monotherapie überlegen.

Es wurden auch andere Behandlungsmodalitäten untersucht, darunter die Zugabe verschiedener pharmakologischer Wirkstoffe wie Antipsychotika der zweiten Generation und Stimmungsstabilisatoren. In der Praxis werden den meisten Patienten mit TRD mehrere psychotrope Medikamente verschrieben, oft über einen längeren Zeitraum, mit im Allgemeinen begrenztem Erfolg. Eine aktuelle Kohortenstudie, die über 12 Monate in verschiedenen europäischen Ländern durchgeführt wurde und an der 411 Patienten mit TRD teilnahmen, zeigte beispielsweise hohe Polypharmazieraten bei gleichzeitig mäßiger klinischer Verbesserung – nur etwa 30 % zeigten nach 6 bis 12 Monaten konsequenter Behandlung ein positives Ansprechen. Die Studie zeigte auch ein besorgniserregendes Maß an therapeutischer Trägheit, da 60 % der Patienten trotz anhaltend schlechter Ergebnisse keine Änderungen in ihrem Behandlungsplan durchführten.

Die Elektrokrampftherapie (ECT) gilt neben den üblichen pharmakologischen Ansätzen als eine der empirisch am besten unterstützten Interventionen bei TRD. Trotz ihrer Wirksamkeit wird die EKT jedoch häufig durch erhebliche Hindernisse behindert, darunter gesellschaftliche Stigmatisierung, inkonsistenten Zugang und erhebliche Nebenwirkungen wie Gedächtnisverlust, die größtenteils auf die Notwendigkeit einer Vollnarkose während des Eingriffs zurückzuführen sind.

Inmitten der aktuellen Behandlungsherausforderungen haben die schnellen und starken antidepressiven Wirkungen subanästhetischer Dosen von i.v. razemischem Ketamin – einem besonderen N-Methyl-D-Aspartat (NMDA)-Rezeptorantagonisten – großes Interesse und Optimismus geweckt. Metaanalysen deuten darauf hin, dass bei fast der Hälfte der Patienten mit behandlungsresistenter Depression (TRD) innerhalb von nur Stunden bis Tagen nach einer einzelnen 40-minütigen intravenösen Ketamininfusion eine signifikante Verringerung der depressiven Symptome (über 50 %) zu verzeichnen ist. Diese vielversprechende Wirksamkeit hat viele Experten dazu veranlasst, subanästhetisches Ketamin als einen der transformativsten Fortschritte in der psychiatrischen Pharmakologie der letzten Jahrzehnte zu betrachten. Die Vorteile von Ketamin sind zwar beeindruckend, lassen jedoch in der Regel innerhalb von Tagen oder Wochen nach.

Angesichts der Beweise für die positive Wirkung von Ketamin begann der Neuromodulationsdienst des CHUM im Jahr 2018 mit der Bereitstellung dieser Behandlung für Patienten mit TRD und deckte die gesamte Provinz Quebec ab. Seitdem hat der Neuromodulationsdienst eine hochmoderne Infrastruktur für den Ketamindienst geschaffen.