Testování přidání protirakovinného léku, DT2216, k obvyklé chemoterapeutické léčbě u recidivujících nebo refrakterních pevných nádorů a fibrolamelárního karcinomu

Kritéria zahrnutí:

• FÁZE I: Pacienti ve věku od ≥ 1 roku do ≤ 21 let v době zařazení do studie
• FÁZE II: Pacienti mezi ≥ 1 rokem a ≤ 39 let ve věku v době zařazení do studie
• FÁZE I: Pacienti s recidivujícími/refrakterními solidními nádory s výjimkou primárních nádorů centrálního nervového systému
• FÁZE II: Pacienti s (FLC), který musí zahrnovat genomické potvrzení fúze DNAJB1:PRKACA provedené v laboratoři s certifikací Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• FÁZE I: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
• FÁZE II: Pacienti musí mít měřitelné onemocnění
• FÁZE I: Současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známa žádná kurativní terapie nebo terapie, u které by bylo prokázáno, že prodlužuje přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.
• FÁZE II: Pacienti musí mít FLC, který je rekurentní/refrakterní na alespoň jednu linii předchozí systémové léčby
• Pacienti s FLC, který je neresekabilní při počáteční diagnóze, ale není recidivující/refrakterní na alespoň jednu předchozí linii systémové terapie ani metastazující, NEJSOU způsobilí pro fázi 1 ani fázi 2
• Pacienti musí mít výkonnostní stav odpovídající skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2. Použijte Karnofsky pro pacienty ve věku > 16 let a Lansky pro pacienty ve věku ≤ 16 let. Viz https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials v části Standardní sekce pro protokoly

• Pacienti se musí před zařazením plně zotavit (stupeň < 2) z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové terapie a musí splnit následující minimální dobu trvání předchozí protinádorové léčby. Pokud jsou po požadovaném časovém rámci splněna numerická kritéria způsobilosti, např. kritéria krevního obrazu, má se za to, že se pacient adekvátně zotavil

  • Cytotoxická chemoterapie nebo jiná protirakovinná činidla, o kterých je známo, že jsou myelosupresivní: Komerční klasifikaci a klasifikaci zkoumaných látek naleznete na domovské stránce Developmental Therapeutics (DVL) na stránkách členů Children's Oncology Group (COG). U agentů, kteří nejsou uvedeni, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.

    • Pacienti se solidním nádorem: ≥ 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předána nitrosomočovina). Podívejte se prosím na tabulku myelosupresivních/protirakovinových látek na webových stránkách COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosupresivníAnti-CancerAgents.pdf
  • Protinádorová léčiva, o kterých není známo, že jsou myelosupresivní (např. nesouvisející se sníženým počtem krevních destiček nebo absolutním počtem neutrofilů [ANC]): ≥ 7 dní po poslední dávce léčiva. Klasifikace komerčních a výzkumných agentů naleznete na domovské stránce DVL na webu členů COG. U agentů, kteří nejsou uvedeni, musí být trvání tohoto intervalu projednáno s vedoucím studie a koordinátorem výzkumu přiděleným ke studii před zápisem.
  • Protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout ≥ 21 dní a toxicita související s předchozí terapií protilátkou musí být obnovena na stupeň ≤ 1
  • Kortikosteroidy: Pokud jsou použity k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní
  • Hematopoetické růstové faktory: ≥ 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. pegfilgrastim) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází.
  • Interleukiny, interferony a cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory): ≥ 21 dní po ukončení léčby interleukiny, interferony nebo cytokiny (jiné než hematopoetické růstové faktory)

  • Infuze kmenových buněk (s nebo bez ozáření celého těla [TBI]):

    • Alogenní (neautologní) transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk nebo jakákoli infuze kmenových buněk včetně infuze dárcovských lymfocytů (DLI) nebo boost infuze: ≥ 84 dní po infuzi a bez známek reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
    • Infuze autologních kmenových buněk včetně boost infuze: ≥ 30 dnů
  • Buněčná terapie: ≥ 30 dní po dokončení jakéhokoli typu buněčné terapie (např. modifikované T buňky, přirozené zabíječe [NK] buňky, dendritické buňky atd.)
  • Radioterapie (XRT)/ozařování zevním paprskem včetně protonů: ≥ 14 dní po lokální XRT; ≥ 150 dnů po TBI, kraniospinální XRT nebo při ozáření na ≥ 50 % pánve; ≥ 42 dnů v případě jiného podstatného ozáření kostní dřeně (BM).
  • Radiofarmaceutická terapie (např. radioaktivně značená protilátka, lobenguane I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 dní po systémově podávané radiofarmaceutické terapii
  • Pacienti nesmí dříve dostávat specifickou léčbu BCL-XL (např. navitoclax, DT2216). Předchozí léčba irinotekanem nebo jinými inhibitory topoizomerázy 1 a/nebo jinými mimetiky BH3, která nejsou BCL-XL selektivní (např. venetoklax) jsou přijatelné

  • Chirurgický postup:

    • Umístění centrální linie, biopsie otevřené nebo jádrové jehly z jiných míst než jater: ≥ 2 dny před zařazením
    • Otevřené nebo laparoskopické biopsie nebo biopsie jater jehlou > 7 dní před zařazením
    • Všechny ostatní operace ≥ 14 dní před zápisem
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/µL
• Pro pacienty se solidními nádory bez známého postižení kostní dřeně: Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nedostávání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením do studie)
• Pacienti se známým metastatickým onemocněním kostní dřeně budou způsobilí pro studii za předpokladu, že splňují krevní obraz (mohou dostat transfuze za předpokladu, že není známo, že jsou refrakterní na transfuze červených krvinek nebo krevních destiček). U těchto pacientů nebude možné hodnotit hematologickou toxicitu. Alespoň 5 z každé kohorty 6 pacientů musí být hodnotitelných na hematologickou toxicitu pro část studie s eskalací dávky. Je-li pozorována hematologická toxicita omezující dávku, musí být hematologická toxicita hodnotitelná u všech dalších zařazených pacientů

• Pediatričtí pacienti (< 18 let):

  • Kreatinin podle věku/pohlaví takto:

    • 1 až < 2 roky: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,6 (muži), 0,6 (ženy)
    • 2 až < 6 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8 (muži), 0,8 (ženy)
    • 6 až < 10 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1 (muži), 1 (ženy)
    • 10 až < 13 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2 (muži), 1,2 (ženy)
    • 13 až < 16 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5 (muži), 1,4 (ženy)

    • ≥ 16 let: Maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,7 (muži), 1,4 (ženy)

      • NEBO 24hodinová clearance kreatininu v moči ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • NEBO rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR musí být prováděna pomocí přímého měření metodou odběru vzorků krve z jádra NEBO metodou přímé clearance malých molekul (iotalamát nebo jiná molekula podle institucionálního standardu). Poznámka: Odhadovaná GFR (eGFR) ze sérového kreatininu, cystatinu C nebo jiné odhady nejsou přijatelné pro stanovení způsobilosti.
• Pacienti se solidními nádory: Bilirubin (součet konjugovaného + nekonjugovaného nebo celkového) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) pro věk
• Pacienti se solidními nádory: Sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT) (alanin aminotransferáza [ALT]) ≤ 135 U/l. Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L
• Pacienti se solidními nádory: Albumin ≥ 2 g/dl
• Pacienti se záchvatovými poruchami mohou být zařazeni, pokud užívají antikonvulziva a jsou dobře kontrolováni, jak dokazuje, že v předchozích 7 dnech nedošlo ke zvýšení frekvence záchvatů. V případě potřeby zhodnoťte použití antikonvulziv indukujících enzymy
• Poruchy nervového systému (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]5) vyplývající z předchozí terapie musí být ≤ 2. stupně, s výjimkou sníženého šlachového reflexu (DTR). Vhodný je pacient s jakýmkoli stupněm poklesu šlachového reflexu

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli rizikům fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/člověcích, NEBO protože dosud nejsou dostupné informace týkající se fetální nebo teratogenní toxicity u člověka. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím dvou účinných metod antikoncepce, včetně lékařsky uznávané bariérové ​​nebo antikoncepční metody (např. mužský nebo ženský kondom) po dobu trvání studie. Abstinence je přijatelnou metodou kontroly porodnosti. Pacientky, které by mohly otěhotnět, by měly během léčby a po dobu 6 měsíců po poslední dávce irinotekanu nebo 120 dnů po poslední dávce DT2216 používat vysoce účinnou antikoncepci, podle toho, která doba je delší. Pacientky s partnerkami, které by mohly otěhotnět, by měly během léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce irinotekanu nebo 120 dnů po poslední dávce DT2216 používat kondomy, podle toho, co je delší
• Pacienti užívající kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu alespoň 7 dní před zařazením, nejsou vhodní. Pokud se použije k úpravě imunitních nežádoucích účinků souvisejících s předchozí léčbou, musí od poslední dávky kortikosteroidu uplynout ≥ 14 dní
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protinádorová léčiva, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii
• Pacienti, kteří dostávali léky, které jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4 během 7 dnů před zařazením do studie, nejsou způsobilí
• Pacienti s lymfomem jsou vyloučeni
• Pacienti, kteří mají nekontrolovanou infekci, nejsou způsobilí
• Pacienti s průjmem stupně ≥ 2 na začátku studie nejsou vhodní
• Pacienti, kteří již dříve podstoupili transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí
• Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí
• Vyhrazené zobrazení centrálního nervového systému (CNS) není vyžadováno, ale pacienti se současnými aktivními metastázami do CNS, ať už symptomatickými nebo náhodně objevenými bez klinických příznaků, nejsou způsobilí