Badanie dodania leku przeciwnowotworowego DT2216 do zwykłej chemioterapii w leczeniu nawrotowych lub opornych na leczenie guzów litych i raka włóknisto-blaszkowego

Kryteria włączenia:

• FAZA I: Pacjenci w wieku od ≥ 1 roku do ≤ 21 lat w chwili włączenia do badania
• FAZA II: Pacjenci w wieku od ≥ 1 roku do ≤ 39 lat w chwili włączenia do badania
• FAZA I: Pacjenci z nawracającymi/opornymi na leczenie guzami litymi, z wyłączeniem pierwotnych nowotworów ośrodkowego układu nerwowego
• FAZA II: Pacjenci z (FLC), która musi obejmować genomiczne potwierdzenie fuzji DNAJB1:PRKACA wykonane w laboratorium posiadającym certyfikat Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• FAZA I: Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną lub dającą się ocenić
• FAZA II: Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę
• FAZA I: Obecny stan chorobowy pacjenta musi być taki, dla którego nie jest znana terapia lecząca lub terapia, która wydłuża przeżycie przy akceptowalnej jakości życia
• FAZA II: Pacjenci muszą mieć FLC, który ma charakter nawracający/oporny na co najmniej jedną linię wcześniejszego leczenia systemowego
• Pacjenci z FLC, który w chwili początkowego rozpoznania jest nieresekcyjny, ale nie ma nawrotu/oporności na co najmniej jedną wcześniejszą linię leczenia systemowego ani nie powoduje przerzutów, NIE kwalifikuje się do fazy 1 ani fazy 2
• Stan sprawności pacjentów musi odpowiadać wynikom 0, 1 lub 2 Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG). Należy stosować produkt Karnofsky u pacjentów w wieku > 16 lat i Lansky u pacjentów w wieku ≤ 16 lat. Zobacz https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials w sekcjach standardowych dotyczących protokołów

• Przed włączeniem do badania pacjenci muszą całkowicie wyzdrowieć (stopień < 2) po ostrych toksycznych skutkach wszystkich wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych i muszą spełnić następujący minimalny czas trwania wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej. Jeżeli po wymaganym czasie spełnione zostaną liczbowe kryteria kwalifikacyjne, np. kryteria dotyczące morfologii krwi, uznaje się, że pacjent wyzdrowiał prawidłowo

  • Chemioterapia cytotoksyczna lub inne leki przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że działają mielosupresyjnie: patrz strona główna Developmental Therapeutics (DVL) w witrynie członków Children's Oncology Group (COG), aby zapoznać się z klasyfikacją środków komercyjnych i badawczych. W przypadku leków niewymienionych na liście, długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań wyznaczonym do badania przed rejestracją

    • Pacjenci z guzem litym: ≥ 21 dni po ostatniej dawce chemioterapii mielosupresyjnej (42 dni w przypadku wcześniejszej nitrozomocznika). Proszę zapoznać się z tabelą środków mielosupresyjnych/przeciwnowotworowych na stronie internetowej COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mają działanie mielosupresyjne (np. niezwiązane ze zmniejszoną liczbą płytek krwi lub bezwzględną liczbą neutrofilów [ANC]): ≥ 7 dni od ostatniej dawki leku. Zobacz stronę główną DVL w witrynie członków COG, aby zapoznać się z klasyfikacją agentów komercyjnych i badawczych. W przypadku leków niewymienionych na liście, długość tej przerwy należy omówić z kierownikiem badania i koordynatorem badań wyznaczonym do badania przed rejestracją
  • Przeciwciała: od wlewu ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć ≥ 21 dni, a toksyczność związana z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi powrócić do stopnia ≤ 1
  • Kortykosteroidy: jeśli są stosowane w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni.
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: ≥ 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki długo działającego czynnika wzrostu (np. pegfilgrastymu) lub 7 dni w przypadku krótko działającego czynnika wzrostu. W przypadku środków, w przypadku których znane są zdarzenia niepożądane występujące po upływie 7 dni od podania, okres ten należy przedłużyć poza okres, w którym wiadomo, że zdarzenia niepożądane wystąpiły
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż krwiotwórcze czynniki wzrostu): ≥ 21 dni po zakończeniu przyjmowania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż krwiotwórcze czynniki wzrostu)

  • Infuzje komórek macierzystych (z lub bez napromieniowania całego ciała [TBI]):

    • Allogeniczny (nieautologiczny) przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub jakikolwiek wlew komórek macierzystych, w tym wlew limfocytów dawcy (DLI) lub wlew przypominający: ≥ 84 dni po wlewie i brak objawów choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
    • Infuzja autologicznych komórek macierzystych, w tym infuzja przypominająca: ≥ 30 dni
  • Terapia komórkowa: ≥ 30 dni po zakończeniu dowolnego rodzaju terapii komórkowej (np. zmodyfikowanych limfocytów T, komórek NK, komórek dendrytycznych itp.)
  • Radioterapia (XRT)/napromienianie wiązkami zewnętrznymi, w tym protonami: ≥ 14 dni po miejscowej XRT; ≥ 150 dni po TBI, czaszkowo-rdzeniowej XRT lub w przypadku napromieniania ≥ 50% miednicy; ≥ 42 dni w przypadku innego znacznego napromieniania szpiku kostnego (BM).
  • Terapia radiofarmaceutyczna (np. przeciwciało znakowane radioaktywnie, lobenguan I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 dni po radiofarmaceutyce podawanej ogólnoustrojowo
  • Pacjenci nie mogli wcześniej otrzymywać specyficznego leczenia BCL-XL (np. navitoclaks, DT2216). Wcześniejsze leczenie irynotekanem lub innymi inhibitorami topoizomerazy 1 i (lub) innymi mimetykami BH3, które nie są selektywne wobec BCL-XL (np. wenetoklaks) są dopuszczalne

  • Procedura chirurgiczna:

    • Umieszczenie wkłucia centralnego, biopsja otwarta lub gruboigłowa miejsc innych niż wątroba: ≥ 2 dni przed włączeniem do badania
    • Biopsje otwarte lub laparoskopowe lub biopsje gruboigłowe wątroby > 7 dni przed włączeniem do badania
    • Wszystkie inne operacje ≥ 14 dni przed rejestracją
• Dla pacjentów z guzami litymi bez rozpoznanego zajęcia szpiku kostnego: Bezwzględna liczba neutrofili obwodowych (ANC) ≥ 1000/µl
• W przypadku pacjentów z guzami litymi bez znanego zajęcia szpiku kostnego: Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem do badania)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą przerzutową do szpiku kostnego będą kwalifikować się do badania, pod warunkiem, że będą odpowiadać morfologii krwi (mogą otrzymać transfuzje, pod warunkiem, że nie wiadomo, że są oporni na transfuzje krwinek czerwonych lub płytek krwi). U tych pacjentów nie będzie można oceniać toksyczności hematologicznej. Co najmniej 5 z każdej kohorty 6 pacjentów musi kwalifikować się do oceny pod kątem toksyczności hematologicznej w części badania dotyczącej zwiększania dawki. W przypadku zaobserwowania toksyczności hematologicznej ograniczającej dawkę, wszystkich kolejnych pacjentów włączonych do badania należy poddać ocenie pod kątem toksyczności hematologicznej

• Pacjenci pediatryczni (< 18 lat):

  • Kreatynina w zależności od wieku/płci w następujący sposób:

    • 1 do < 2 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl) 0,6 (mężczyzna), 0,6 (kobieta)
    • 2 do < 6 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) 0,8 (mężczyzna), 0,8 (kobieta)
    • 6 do < 10 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) 1 (mężczyzna), 1 (kobieta)
    • 10 do < 13 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) 1,2 (mężczyzna), 1,2 (kobieta)
    • 13 do < 16 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dl) 1,5 (mężczyzna), 1,4 (kobieta)

    • ≥ 16 lat: Maksymalna kreatynina w surowicy (mg/dL) 1,7 (mężczyźni), 1,4 (kobiety)

      • LUB 24-godzinny klirens kreatyniny w moczu ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • LUB współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR należy wykonać za pomocą bezpośredniego pomiaru metodą pobierania próbek krwi jądrowej LUB metodą bezpośredniego usuwania małych cząsteczek (jotalamat lub inna cząsteczka zgodnie ze standardem instytucjonalnym). Uwaga: Szacowany GFR (eGFR) na podstawie stężenia kreatyniny, cystatyny C w surowicy lub innych szacunków nie jest akceptowalny w celu ustalenia kwalifikowalności
• Pacjenci z guzami litymi: Bilirubina (suma sprzężonej + nieskoniugowanej lub całkowitej) ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) dla wieku
• Pacjenci z guzami litymi: Transaminaza glutaminianowo-pirogronowa (SGPT) (aminotransferaza alaninowa [ALT]) w surowicy ≤ 135 U/L. Na potrzeby tego badania górna granica normy dla SGPT wynosi 45 U/L
• Pacjenci z guzami litymi: Albumina ≥ 2 g/dl
• Do badania można włączyć pacjentów z zaburzeniami napadowymi, którzy przyjmują leki przeciwdrgawkowe i są pod dobrą kontrolą, o czym świadczy brak wzrostu częstości napadów w ciągu ostatnich 7 dni. Jeśli to konieczne, rozważ zastosowanie leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy
• Zaburzenia układu nerwowego (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] wersja [v]5) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą być stopnia ≤ 2, z wyjątkiem zmniejszonego odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikują się pacjenci z dowolnym stopniem osłabienia odruchu ścięgnistego

Kryteria wykluczenia:

• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania ze względu na ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u płodu i teratogennych, stwierdzone w badaniach na zwierzętach/ludziach, LUB z powodu braku dostępnych informacji dotyczących toksycznego działania na płód u ludzi lub działania teratogennego. U dziewcząt po menarchizacji należy wykonać testy ciążowe. Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że zgodzą się na stosowanie przez czas trwania badania dwóch skutecznych metod kontroli urodzeń, w tym medycznie akceptowanej metody barierowej lub antykoncepcji (np. prezerwatywy dla mężczyzn lub kobiet). Abstynencja jest akceptowalną metodą kontroli urodzeń. Pacjentki, które mogą zajść w ciążę, powinny stosować wysoce skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia oraz przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki irynotekanu lub 120 dni po ostatniej dawce DT2216, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Pacjentki, których partnerki mogą zajść w ciążę, powinny stosować prezerwatywy w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki irynotekanu lub 120 dni po ostatniej dawce DT2216, w zależności od tego, który okres jest dłuższy
• Pacjenci otrzymujący kortykosteroidy, którzy nie przyjmowali stałej lub zmniejszającej się dawki kortykosteroidów przez co najmniej 7 dni przed włączeniem, nie kwalifikują się. W przypadku stosowania w celu modyfikacji immunologicznych działań niepożądanych związanych z wcześniejszym leczeniem, od ostatniej dawki kortykosteroidu musi upłynąć ≥ 14 dni
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny badany lek, nie kwalifikują się
• Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne leki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci otrzymujący cyklosporynę, takrolimus lub inne leki zapobiegające chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu szpiku kostnego.
• Pacjenci, którzy otrzymali leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania, nie kwalifikują się do badania.
• Wykluczeni są pacjenci z chłoniakiem
• Pacjenci z niekontrolowaną infekcją nie kwalifikują się
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci z biegunką stopnia ≥ 2. na początku badania
• Do badania nie kwalifikują się pacjenci, którzy przeszli wcześniej przeszczep narządu litego
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wymogów badania dotyczących monitorowania bezpieczeństwa, nie kwalifikują się do badania
• Dedykowane obrazowanie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) nie jest wymagane, ale pacjenci z aktualnie aktywnymi przerzutami do OUN, niezależnie od tego, czy są objawowi, czy wykryci przypadkowo bez objawów klinicznych, nie kwalifikują się do badania