Testen der Zugabe eines Krebsmedikaments, DT2216, zur üblichen Chemotherapie bei rezidivierten oder refraktären soliden Tumoren und fibrolamellaren Karzinomen

Einschlusskriterien:

• PHASE I: Patienten zwischen ≥ 1 Jahr und ≤ 21 Jahren zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• PHASE II: Patienten zwischen ≥ 1 Jahr und ≤ 39 Jahren zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung
• PHASE I: Patienten mit rezidivierenden/refraktären soliden Tumoren, ausgenommen primäre Tumoren des Zentralnervensystems
• PHASE II: Patienten mit (FLC), die eine genomische Bestätigung der DNAJB1:PRKACA-Fusion umfassen müssen, die in einem nach dem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) zertifizierten Labor durchgeführt wurde
• PHASE I: Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
• PHASE II: Patienten müssen eine messbare Krankheit haben
• PHASE I: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert
• PHASE II: Patienten müssen FLC haben, das auf mindestens eine Linie der vorherigen systemischen Therapie rezidiviert/refraktär ist
• Patienten mit FLC, die bei der Erstdiagnose nicht resezierbar sind, aber weder wiederkehrend/refraktär gegenüber mindestens einer früheren systemischen Therapielinie noch metastasierend sind, kommen weder für Phase 1 noch für Phase 2 in Frage
• Patienten müssen einen Leistungsstatus haben, der den ECOG-Werten (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0, 1 oder 2 entspricht. Verwenden Sie Karnofsky für Patienten > 16 Jahre und Lansky für Patienten ≤ 16 Jahre. Siehe https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials unter Standardabschnitte für Protokolle

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben (Grad < 2) und vor der Aufnahme in die Studie die folgende Mindestdauer der vorherigen Krebstherapie einhalten. Wenn nach Ablauf der erforderlichen Zeitspanne die numerischen Zulassungskriterien, z. B. die Blutbildkriterien, erfüllt sind, gilt der Patient als ausreichend genesen

  • Zytotoxische Chemotherapie oder andere Krebsmedikamente, von denen bekannt ist, dass sie myelosuppressiv wirken: Auf der Homepage von Developmental Therapeutics (DVL) auf der Mitgliederseite der Children's Oncology Group (COG) finden Sie die Klassifizierung kommerzieller Wirkstoffe und Prüfpräparate. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem der Studie zugewiesenen Forschungskoordinator besprochen werden

    • Patienten mit soliden Tumoren: ≥ 21 Tage nach der letzten Dosis der myelosuppressiven Chemotherapie (42 Tage bei vorheriger Nitrosoharnstofftherapie). Bitte beachten Sie die Tabelle der Myelosuppressiva/Antikrebsmittel auf der COG-Website: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind (z. B. nicht mit einer Verringerung der Blutplättchen oder der absoluten Neutrophilenzahl [ANC] verbunden): ≥ 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels. Auf der DVL-Homepage auf der COG-Mitgliederseite finden Sie Informationen zu den Klassifizierungen von Handels- und Ermittlungsagenten. Für nicht aufgeführte Wirkstoffe muss die Dauer dieses Intervalls vor der Einschreibung mit dem Studienleiter und dem der Studie zugewiesenen Forschungskoordinator besprochen werden
  • Antikörper: Seit der Infusion der letzten Antikörperdosis müssen ≥ 21 Tage vergangen sein und die Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad ≤ 1 zurückgegangen sein
  • Kortikosteroide: Bei Verwendung zur Beeinflussung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥ 14 Tage vergangen sein
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: ≥ 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. B. Pegfilgrastim) oder 7 Tage nach der letzten Dosis eines kurzwirksamen Wachstumsfaktors. Bei Arzneimitteln, bei denen unerwünschte Ereignisse länger als 7 Tage nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem unerwünschte Ereignisse bekanntermaßen auftreten
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetische Wachstumsfaktoren): ≥ 21 Tage nach Abschluss der Behandlung mit Interleukinen, Interferonen oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren)

  • Stammzellinfusionen (mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung [TBI]):

    • Allogene (nicht autologe) Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation oder jede Stammzellinfusion, einschließlich Spenderlymphozyteninfusion (DLI) oder Boost-Infusion: ≥ 84 Tage nach der Infusion und kein Hinweis auf eine Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD)
    • Autologe Stammzellinfusion einschließlich Boost-Infusion: ≥ 30 Tage
  • Zelltherapie: ≥ 30 Tage nach Abschluss jeglicher Art von Zelltherapie (z. B. modifizierte T-Zellen, natürliche Killerzellen [NK], dendritische Zellen usw.)
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Strahlenbestrahlung einschließlich Protonen: ≥ 14 Tage nach lokaler XRT; ≥ 150 Tage nach Schädel-Hirn-Trauma, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von ≥ 50 % des Beckens; ≥ 42 Tage bei sonstiger erheblicher Knochenmarksbestrahlung (BM).
  • Radiopharmazeutische Therapie (z. B. radioaktiv markierter Antikörper, Lobenguan I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 Tage nach systemischer Verabreichung der radiopharmazeutischen Therapie
  • Die Patienten dürfen zuvor keine BCL-XL-spezifische Therapie erhalten haben (z. B. Navitoclax, DT2216). Vorherige Therapie mit Irinotecan oder anderen Topoisomerase-1-Inhibitoren und/oder anderen BH3-Mimetika, die nicht BCL-XL-selektiv sind (z. B. Venetoclax) sind akzeptabel

  • Chirurgischer Eingriff:

    • Platzierung der Mittellinie, offene oder Kernnadelbiopsie an anderen Stellen als der Leber: ≥ 2 Tage vor der Einschreibung
    • Offene oder laparoskopische Biopsien oder Kernnadelbiopsien der Leber > 7 Tage vor der Einschreibung
    • Alle anderen Operationen ≥ 14 Tage vor der Einschreibung
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Knochenmarkbeteiligung: Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1000/µL
• Für Patienten mit soliden Tumoren ohne bekannte Knochenmarkbeteiligung: Thrombozytenzahl ≥ 100.000/µL (transfusionsunabhängig, definiert als mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine Thrombozytentransfusionen erhalten)
• Patienten mit bekannter Knochenmarksmetastasierung können an der Studie teilnehmen, sofern sie die Blutwerte erfüllen (können Transfusionen erhalten, sofern nicht bekannt ist, dass sie auf Erythrozyten- oder Blutplättchentransfusionen nicht ansprechen). Diese Patienten können nicht auf hämatologische Toxizität untersucht werden. Mindestens 5 von jeder Kohorte von 6 Patienten müssen für den Dosissteigerungsteil der Studie auf hämatologische Toxizität auswertbar sein. Wenn eine dosislimitierende hämatologische Toxizität beobachtet wird, müssen alle nachfolgend aufgenommenen Patienten auf hämatologische Toxizität untersucht werden können

• Pädiatrische Patienten (< 18 Jahre):

  • Ein Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht wie folgt:

    • 1 bis < 2 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 0,6 (männlich), 0,6 (weiblich)
    • 2 bis < 6 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 0,8 (männlich), 0,8 (weiblich)
    • 6 bis < 10 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1 (männlich), 1 (weiblich)
    • 10 bis < 13 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1,2 (männlich), 1,2 (weiblich)
    • 13 bis < 16 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1,5 (männlich), 1,4 (weiblich)

    • ≥ 16 Jahre: Maximales Serumkreatinin (mg/dl) 1,7 (männlich), 1,4 (weiblich)

      • ODER eine 24-Stunden-Kreatinin-Clearance im Urin ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • ODER eine glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. Die GFR muss durch direkte Messung mit einer Kernblutentnahmemethode ODER durch direkte Clearance-Methode für kleine Moleküle (Iothalamat oder ein anderes Molekül gemäß institutionellem Standard) durchgeführt werden. Hinweis: Die geschätzte GFR (eGFR) anhand von Serumkreatinin, Cystatin C oder anderen Schätzungen ist für die Bestimmung der Eignung nicht akzeptabel
• Patienten mit soliden Tumoren: Bilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem oder Gesamt) ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) für das Alter
• Patienten mit soliden Tumoren: Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) (Alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 135 U/L. Für den Zweck dieser Studie beträgt der ULN für SGPT 45 U/L
• Patienten mit soliden Tumoren: Albumin ≥ 2 g/dl
• Patienten mit Anfallsleiden können aufgenommen werden, wenn sie Antikonvulsiva einnehmen und gut unter Kontrolle sind, was durch keinen Anstieg der Anfallshäufigkeit in den letzten 7 Tagen nachgewiesen werden kann. Erwägen Sie bei Bedarf den Einsatz enzyminduzierender Antikonvulsiva
• Störungen des Nervensystems (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Version [v]5), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen ≤ Grad 2 sein, mit Ausnahme des verminderten Sehnenreflexes (DTR). Geeignet sind Patienten mit einer verminderten Sehnenreflexion jeglichen Grades

Ausschlusskriterien:

• Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos fötaler und teratogener unerwünschter Ereignisse, wie sie in Tier-/Menschenstudien beobachtet wurden, oder weil noch keine Informationen über fetale oder teratogene Toxizitäten beim Menschen vorliegen, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarchie müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen mit gebärfähigem Potenzial dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, für die Dauer der Studie zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, einschließlich einer medizinisch anerkannten Barriere- oder Verhütungsmethode (z. B. Kondom für Mann oder Frau). Abstinenz ist eine akzeptable Methode zur Empfängnisverhütung. Patientinnen, die schwanger werden könnten, sollten während der Therapie und für 6 Monate nach der letzten Irinotecan-Dosis oder 120 Tage nach der letzten DT2216-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden. Patienten mit Partnern, die schwanger werden könnten, sollten während der Therapie und für 3 Monate nach der letzten Irinotecan-Dosis oder 120 Tage nach der letzten DT2216-Dosis Kondome verwenden, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist
• Patienten, die Kortikosteroide erhalten und mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Bei Verwendung zur Modifizierung unerwünschter Immunereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen seit der letzten Kortikosteroiddosis ≥ 14 Tage vergangen sein
• Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Wirkstoffe zur Vorbeugung der Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation erhalten, sind für diese Studie nicht geeignet
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschluss Arzneimittel erhalten haben, die starke CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren sind, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Lymphomen sind ausgeschlossen
• Patienten mit einer unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit Durchfall Grad ≥ 2 zu Studienbeginn sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die zuvor eine Organtransplantation erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten, die nach Ansicht des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie einzuhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Eine spezielle Bildgebung des Zentralnervensystems (ZNS) ist nicht erforderlich, aber Patienten mit aktuell aktiver ZNS-Metastasierung, unabhängig davon, ob sie symptomatisch ist oder zufällig ohne klinische Symptome entdeckt wurde, sind nicht teilnahmeberechtigt