Prueba de la adición de un fármaco anticancerígeno, DT2216, al tratamiento de quimioterapia habitual para tumores sólidos y carcinoma fibrolamelar en recaída o refractarios

Criterios de inclusión:

• FASE I: Pacientes entre ≥ 1 año y ≤ 21 años de edad al momento de la inscripción al estudio.
• FASE II: Pacientes entre ≥ 1 año y ≤ 39 años de edad al momento de la inscripción al estudio
• FASE I: Pacientes con tumores sólidos recurrentes/refractarios excluyendo tumores primarios del sistema nervioso central
• FASE II: Pacientes con (FLC), que debe incluir la confirmación genómica de la fusión DNAJB1:PRKACA realizada en un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• FASE I: Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• FASE II: Los pacientes deben tener una enfermedad medible.
• FASE I: El estado actual de la enfermedad del paciente debe ser uno para el cual no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• FASE II: Los pacientes deben tener CLL recurrentes/refractarias a al menos una línea de terapia sistémica previa.
• Los pacientes con CLL que no es resecable en el momento del diagnóstico inicial pero que no es recurrente/refractaria a al menos una línea previa de terapia sistémica ni metastásica NO son elegibles para la fase 1 o la fase 2.
• Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes ≤ 16 años. Consulte https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials en las secciones estándar para protocolos.

• Los pacientes deben haberse recuperado completamente (grado <2) de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas anteriores y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia anticancerígena anterior dirigida antes de la inscripción. Si después del período requerido, se cumplen los criterios numéricos de elegibilidad, por ejemplo, criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

  • Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos que se sabe que son mielosupresores: consulte la página de inicio de Developmental Therapeutics (DVL) en el sitio de miembros del Children's Oncology Group (COG) para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y en investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el director del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.

    • Pacientes con tumores sólidos: ≥ 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si hubo nitrosourea previa). Consulte la tabla de agentes mielosupresores/anticancerígenos en el sitio web del COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressedAnti-CancerAgents.pdf
  • Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (p. ej., no asociados con recuento reducido de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos [RAN]): ≥ 7 días después de la última dosis del agente. Consulte la página de inicio de DVL en el sitio de miembros del COG para conocer las clasificaciones de agentes comerciales y de investigación. Para los agentes que no figuran en la lista, la duración de este intervalo debe discutirse con el director del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio antes de la inscripción.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido ≥ 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a grado ≤ 1
  • Corticosteroides: si se usan para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroides.
  • Factores de crecimiento hematopoyéticos: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para el factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos.
  • Interleucinas, interferones y citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos): ≥ 21 días después de finalizar el tratamiento con interleucinas, interferones o citocinas (distintos de los factores de crecimiento hematopoyéticos)

  • Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

    • Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o de células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: ≥ 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH)
    • Infusión autóloga de células madre, incluida la infusión de refuerzo: ≥ 30 días
  • Terapia celular: ≥ 30 días después de completar cualquier tipo de terapia celular (p. ej., células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiación con haz externo que incluye protones: ≥ 14 días después de XRT local; ≥ 150 días después de una TBI, XRT craneoespinal o si se irradia a ≥ 50% de la pelvis; ≥ 42 días si se aplica otra radiación sustancial a la médula ósea (BM)
  • Terapia radiofarmacéutica (p. ej., anticuerpo radiomarcado, lobenguano I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente
  • Los pacientes no deben haber recibido previamente una terapia específica con BCL-XL (p. ej. navitoclax, DT2216). Terapia previa con irinotecán u otros inhibidores de la topoisomerasa 1 y/u otros miméticos de BH3 que no sean selectivos para BCL-XL (p. ej. venetoclax) son aceptables

  • Procedimiento Quirúrgico:

    • Colocación de una vía central, biopsia abierta o con aguja gruesa de sitios distintos del hígado: ≥ 2 días antes de la inscripción
    • Biopsias abiertas o laparoscópicas o biopsias con aguja gruesa de hígado > 7 días antes de la inscripción
    • Todas las demás cirugías ≥ 14 días antes de la inscripción
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/μL
• Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento de plaquetas ≥ 100 000/μl (independiente de la transfusión, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción)
• Los pacientes con enfermedad metastásica conocida en la médula ósea serán elegibles para el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos (pueden recibir transfusiones siempre que no se sepa que son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables por toxicidad hematológica. Al menos 5 de cada cohorte de 6 pacientes deben ser evaluables para detectar toxicidad hematológica para la parte del estudio de aumento de dosis. Si se observa toxicidad hematológica limitante de la dosis, todos los pacientes inscritos posteriormente deben ser evaluables para detectar toxicidad hematológica.

• Pacientes pediátricos (< 18 años):

  • Una creatinina basada en la edad/género de la siguiente manera:

    • 1 a < 2 años: creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,6 (masculino), 0,6 (femenino)
    • 2 a < 6 años: creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,8 (masculino), 0,8 (femenino)
    • 6 a < 10 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1 (masculino), 1 (femenino)
    • 10 a < 13 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,2 (masculino), 1,2 (femenino)
    • 13 a < 16 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,5 (masculino), 1,4 (femenino)

    • ≥ 16 años: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,7 (masculino), 1,4 (femenino)

      • O un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • O una tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. La TFG debe realizarse mediante medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear O un método de eliminación directa de moléculas pequeñas (iotalamato u otra molécula según el estándar institucional). Nota: La TFG estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad.
• Pacientes con tumores sólidos: Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada o total) ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN) para la edad
• Pacientes con tumores sólidos: Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) ≤ 135 U/L. A los efectos de este estudio, el LSN para SGPT es 45 U/L.
• Pacientes con tumores sólidos: Albúmina ≥ 2 g/dL
• Se pueden inscribir pacientes con trastorno convulsivo si toman anticonvulsivos y están bien controlados, como lo demuestra el hecho de que no haya aumento en la frecuencia de las convulsiones en los 7 días anteriores. Si es necesario, evaluar el uso de anticonvulsivos inductores de enzimas.
• Los trastornos del sistema nervioso (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] versión [v]5) resultantes de una terapia previa deben ser ≤ grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Los pacientes con cualquier grado de disminución del reflejo tendinoso son elegibles.

Criterios de exclusión:

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en estudios en animales/humanos, O porque aún no hay información disponible sobre toxicidades fetales o teratogénicas en humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad fértil no pueden participar a menos que hayan aceptado utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces, incluido un método anticonceptivo o de barrera médicamente aceptado (p. ej., condón masculino o femenino) durante la duración del estudio. La abstinencia es un método anticonceptivo aceptable. Las pacientes que podrían quedar embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis de irinotecán o 120 días después de la última dosis de DT2216, lo que sea más largo. Las pacientes con parejas que podrían quedar embarazadas deben usar condones durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis de irinotecán o 120 días después de la última dosis de DT2216, lo que sea más prolongado.
• Los pacientes que reciben corticosteroides y que no hayan recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se usa para modificar los eventos adversos inmunológicos relacionados con la terapia anterior, deben haber transcurrido ≥ 14 días desde la última dosis de corticosteroide.
• Los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles.
• Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.
• Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes que hayan recibido medicamentos que sean inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio no son elegibles.
• Se excluyen los pacientes con linfoma.
• Los pacientes que tienen una infección no controlada no son elegibles.
• Los pacientes con diarrea de grado ≥ 2 al inicio del estudio no son elegibles.
• No son elegibles los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido.
• Los pacientes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.
• No se requieren imágenes específicas del sistema nervioso central (SNC), pero los pacientes con metástasis activa actual en el SNC, ya sea sintomática o descubierta incidentalmente sin síntomas clínicos, no son elegibles.