Afprøvning af tilføjelsen af ​​et lægemiddel mod kræft, DT2216, til den sædvanlige kemoterapibehandling for recidiverende eller refraktære solide tumorer og fibrolamellært karcinom

Inklusionskriterier:

• FASE I: Patienter mellem ≥ 1 år og ≤ 21 år på tidspunktet for studietilmelding
• FASE II: Patienter mellem ≥ 1 år og ≤ 39 år på tidspunktet for studieindskrivning
• FASE I: Patienter med tilbagevendende/refraktære solide tumorer, ekskl. primære centralnervesystemtumorer
• FASE II: Patienter med (FLC), som skal omfatte genomisk bekræftelse af DNAJB1:PRKACA-fusionen udført på et Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratorium
• FASE I: Patienter skal have enten målbar eller evaluerbar sygdom
• FASE II: Patienter skal have målbar sygdom
• FASE I: Patientens aktuelle sygdomstilstand skal være en tilstand, for hvilken der ikke er kendt helbredende terapi eller terapi, der er bevist at forlænge overlevelse med en acceptabel livskvalitet
• FASE II: Patienter skal have FLC, som er tilbagevendende/refraktær over for mindst én linje af tidligere systemisk terapi
• Patienter med FLC, som ikke kan opopereres ved den første diagnose, men som ikke er tilbagevendende/refraktære over for mindst én tidligere linje af systemisk terapi eller metastaserende, er IKKE kvalificerede til hverken fase 1 eller fase 2
• Patienter skal have en præstationsstatus svarende til Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0, 1 eller 2. Brug Karnofsky til patienter > 16 år og Lansky til patienter ≤ 16 år. Se https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials under standardafsnit for protokoller

• Patienterne skal være fuldt restituerede (grad < 2) fra de akutte toksiske virkninger af al tidligere anti-cancer-terapi og skal opfylde følgende minimumsvarighed fra tidligere anti-cancer-rettet behandling før indskrivning. Hvis efter den krævede tidsramme, de numeriske berettigelseskriterier er opfyldt, f.eks. blodtællingskriterier, anses patienten for at være kommet sig tilstrækkeligt

  • Cytotoksisk kemoterapi eller andre anti-cancermidler, der vides at være myelosuppressive: Se Developmental Therapeutics (DVL) hjemmeside på Children's Oncology Group (COG) medlemswebsted for kommercielle og undersøgelsesmæssige agentklassifikationer. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen

    • Patienter med solide tumorer: ≥ 21 dage efter sidste dosis myelosuppressiv kemoterapi (42 dage hvis tidligere nitrosourea). Se venligst tabellen over myelosuppressive/anticancer-midler på COG-webstedet: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Anticancermidler, der ikke vides at være myelosuppressive (f.eks. ikke forbundet med reduceret blodplade- eller absolut neutrofiltal [ANC]): ≥ 7 dage efter den sidste dosis af midlet. Se DVL-hjemmesiden på COG Members-webstedet for kommercielle og undersøgelsesagenter. For agenter, der ikke er anført, skal varigheden af ​​dette interval diskuteres med studielederen og den studietildelte forskningskoordinator inden tilmeldingen
  • Antistoffer: ≥ 21 dage skal være forløbet fra infusion af sidste dosis antistof, og toksicitet relateret til tidligere antistofbehandling skal genfindes til grad ≤ 1
  • Kortikosteroider: Hvis de anvendes til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået ≥ 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
  • Hæmatopoietiske vækstfaktorer: ≥ 14 dage efter sidste dosis af en langtidsvirkende vækstfaktor (f.eks. pegfilgrastim) eller 7 dage for korttidsvirkende vækstfaktor. For midler, der har kendte bivirkninger, der er opstået mere end 7 dage efter administration, skal denne periode forlænges ud over det tidsrum, hvor der vides at forekomme bivirkninger
  • Interleukiner, interferoner og cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer): ≥ 21 dage efter afslutningen af ​​interleukiner, interferon eller cytokiner (bortset fra hæmatopoietiske vækstfaktorer)

  • Stamcelleinfusioner (med eller uden total kropsbestråling [TBI]):

    • Allogen (ikke-autolog) knoglemarvs- eller stamcelletransplantation eller enhver stamcelleinfusion inklusive donorlymfocytinfusion (DLI) eller boostinfusion: ≥ 84 dage efter infusion og ingen tegn på graft versus host sygdom (GVHD)
    • Autolog stamcelleinfusion inklusive boost-infusion: ≥ 30 dage
  • Cellulær terapi: ≥ 30 dage efter afslutningen af ​​enhver form for cellulær terapi (f.eks. modificerede T-celler, naturlige dræberceller [NK], dendritiske celler osv.)
  • Radioterapi (XRT)/ekstern strålebestråling inklusive protoner: ≥ 14 dage efter lokal XRT; ≥ 150 dage efter TBI, kraniospinal XRT eller hvis stråling til ≥ 50 % af bækkenet; ≥ 42 dage ved anden væsentlig knoglemarvsstråling (BM).
  • Radiofarmaceutisk behandling (f.eks. radioaktivt mærket antistof, lobenguan I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 dage efter systemisk administreret radiofarmaceutisk behandling
  • Patienter må ikke have modtaget tidligere BCL-XL-specifik behandling (f. navitoclax, DT2216). Tidligere behandling med irinotecan eller andre topoisomerase 1-hæmmere og/eller andre BH3-mimetika, som ikke er BCL-XL-selektive (f. venetoclax) er acceptable

  • Kirurgisk procedure:

    • Centrallinjeplacering, åben eller kernenålsbiopsi af andre steder end lever: ≥ 2 dage før tilmelding
    • Åbne eller laparoskopiske biopsier eller kernenålebiopsier af lever > 7 dage før indskrivning
    • Alle andre operationer ≥ 14 dage før tilmelding
• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering: Perifert absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1000/µL
• Til patienter med solide tumorer uden kendt knoglemarvsinvolvering: Blodpladeantal ≥ 100.000/µL (transfusionsuafhængig, defineret som ikke at have modtaget blodpladetransfusioner i mindst 7 dage før tilmelding)
• Patienter med kendt knoglemarvsmetastatisk sygdom vil være berettiget til undersøgelse, forudsat at de opfylder blodtallene (kan modtage transfusioner, forudsat at de ikke vides at være refraktære over for røde blodlegemer eller blodpladetransfusioner). Disse patienter vil ikke kunne vurderes for hæmatologisk toksicitet. Mindst 5 af hver kohorte på 6 patienter skal kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet for dosis-eskaleringsdelen af ​​undersøgelsen. Hvis dosisbegrænsende hæmatologisk toksicitet observeres, skal alle efterfølgende patienter, der indskrives, kunne evalueres for hæmatologisk toksicitet

• Pædiatriske patienter (< 18 år):

  • Et kreatinin baseret på alder/køn som følger:

    • 1 til < 2 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 0,6 (mand), 0,6 (hun)
    • 2 til < 6 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 0,8 (mand), 0,8 (hun)
    • 6 til < 10 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1 (mand), 1 (hun)
    • 10 til < 13 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,2 (mand), 1,2 (hun)
    • 13 til < 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,5 (mand), 1,4 (kvinde)

    • ≥ 16 år: Maksimal serumkreatinin (mg/dL) 1,7 (mand), 1,4 (kvinde)

      • ELLER en 24 timers urin-kreatininclearance ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • ELLER en glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. GFR skal udføres ved hjælp af direkte måling med en nuklear blodprøvetagningsmetode ELLER en direkte clearancemetode for små molekyler (iothalamat eller andet molekyle pr. institutionel standard). Bemærk: Estimeret GFR (eGFR) fra serumkreatinin, cystatin C eller andre estimater er ikke acceptable til at bestemme berettigelse
• Patienter med solide tumorer: Bilirubin (sum af konjugeret + ukonjugeret eller totalt) ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) for alder
• Patienter med solide tumorer: Serum glutaminisk pyrodruevintransaminase (SGPT) (alaninaminotransferase [ALT]) ≤ 135 U/L. Til formålet med denne undersøgelse er ULN for SGPT 45 U/L
• Patienter med solide tumorer: Albumin ≥ 2 g/dL
• Patienter med anfaldsforstyrrelse kan inkluderes, hvis de er på antikonvulsiva og velkontrollerede, hvilket fremgår af ingen stigning i anfaldshyppigheden inden for de foregående 7 dage. Evaluer om nødvendigt brugen af ​​enzym-inducerende antikonvulsiva
• Nervesystemlidelser (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]5) som følge af tidligere behandling skal være ≤ grad 2, med undtagelse af nedsat senerefleks (DTR). Patienter med en hvilken som helst grad af senerefleksfald er berettiget

Ekskluderingskriterier:

• Gravide eller ammende kvinder deltager ikke i denne undersøgelse på grund af risici for føtale og teratogene bivirkninger som set i dyre-/menneskeforsøg, ELLER fordi der endnu ikke er tilgængelig information om human føtale eller teratogene toksicitet. Graviditetstest skal tages hos piger, der er postmenarkale. Mænd eller kvinder med reproduktionspotentiale må ikke deltage, medmindre de har accepteret at bruge to effektive præventionsmetoder, herunder en medicinsk accepteret barriere eller præventionsmetode (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i hele undersøgelsens varighed. Afholdenhed er en acceptabel præventionsmetode. Patienter, der kan blive gravide, bør anvende højeffektiv prævention under behandlingen og i 6 måneder efter den sidste irinotecandosis eller 120 dage efter den sidste dosis af DT2216, alt efter hvad der er længst. Patienter med partnere, der kan blive gravide, skal bruge kondom under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis irinotecan eller 120 dage efter den sidste dosis af DT2216, alt efter hvad der er længst
• Patienter, der får kortikosteroider, som ikke har været på en stabil eller faldende dosis af kortikosteroid i mindst 7 dage før indskrivning, er ikke kvalificerede. Hvis det bruges til at modificere immunbivirkninger relateret til tidligere behandling, skal der være gået ≥ 14 dage siden sidste dosis kortikosteroid
• Patienter, der i øjeblikket får et andet forsøgslægemiddel, er ikke kvalificerede
• Patienter, der i øjeblikket får andre anti-kræftmidler, er ikke kvalificerede
• Patienter, der får cyclosporin, tacrolimus eller andre midler til forebyggelse af graft-versus-host-sygdom efter knoglemarvstransplantation, er ikke kvalificerede til dette forsøg
• Patienter, der har modtaget lægemidler, der er stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 inden for 7 dage før studieindskrivning, er ikke kvalificerede
• Patienter med lymfom er udelukket
• Patienter, der har en ukontrolleret infektion, er ikke berettigede
• Patienter med grad ≥ 2 diarré ved baseline er ikke kvalificerede
• Patienter, der tidligere har modtaget en solid organtransplantation, er ikke berettigede
• Patienter, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde sikkerhedsovervågningskravene i undersøgelsen, er ikke kvalificerede
• Dedikeret billeddannelse af centralnervesystemet (CNS) er ikke påkrævet, men patienter med aktuelle aktive CNS-metastaser, uanset om de er symptomatiske eller tilfældigt opdaget uden kliniske symptomer, er ikke berettigede