Testando a adição de um medicamento anticâncer, DT2216, ao tratamento quimioterápico usual para tumores sólidos recidivantes ou refratários e carcinoma fibrolamelar

Critérios de inclusão:

• FASE I: Pacientes entre ≥ 1 ano e ≤ 21 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• FASE II: Pacientes entre ≥ 1 ano e ≤ 39 anos de idade no momento da inscrição no estudo
• FASE I: Pacientes com tumores sólidos recorrentes/refratários, excluindo tumores primários do sistema nervoso central
• FASE II: Pacientes com (FLC), que deve incluir confirmação genômica da fusão DNAJB1:PRKACA realizada em um laboratório certificado pelo Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• FASE I: Os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
• FASE II: Os pacientes devem ter doença mensurável
• FASE I: O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não existe terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável
• FASE II: Os pacientes devem ter CLL recorrente/refratária a pelo menos uma linha de terapia sistêmica anterior
• Pacientes com FLC que é irressecável no diagnóstico inicial, mas não é recorrente/refratário a pelo menos uma linha anterior de terapia sistêmica nem metastático NÃO são elegíveis para a fase 1 ou fase 2
• Os pacientes devem ter um status de desempenho correspondente às pontuações do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2. Use Karnofsky para pacientes > 16 anos de idade e Lansky para pacientes ≤ 16 anos de idade. Consulte https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials nas seções padrão para protocolos

• Os pacientes devem ter se recuperado totalmente (nota <2) dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticâncer anteriores e devem cumprir a seguinte duração mínima da terapia anticâncer anterior antes da inscrição. Se, após o prazo exigido, os critérios numéricos de elegibilidade forem atendidos, por exemplo, critérios de hemograma, considera-se que o paciente se recuperou adequadamente

  • Quimioterapia citotóxica ou outros agentes anticâncer conhecidos por serem mielossupressores: Consulte a página inicial da Developmental Therapeutics (DVL) no site dos membros do Children's Oncology Group (COG) para obter classificações de agentes comerciais e investigacionais. Para agentes não listados, a duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo antes da inscrição

    • Pacientes com tumor sólido: ≥ 21 dias após a última dose de quimioterapia mielossupressora (42 dias se nitrosoureia prévia). Consulte a tabela de agentes mielossupressores/anticancerígenos no site do COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosupceptiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Agentes anticancerígenos não conhecidos por serem mielossupressores (por exemplo, não associados à redução da contagem de plaquetas ou contagem absoluta de neutrófilos [ANC]): ≥ 7 dias após a última dose do agente. Consulte a página inicial do DVL no site dos membros do COG para obter classificações de agentes comerciais e investigacionais. Para agentes não listados, a duração deste intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo e o coordenador de pesquisa designado para o estudo antes da inscrição
  • Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia anterior com anticorpos deve ser recuperada para grau ≤ 1
  • Corticosteroides: Se usados ​​para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, ≥ 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: ≥ 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (por exemplo, pegfilgrastim) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos que ocorreram além de 7 dias após a administração, este período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos.
  • Interleucinas, interferons e citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos): ≥ 21 dias após a conclusão das interleucinas, interferons ou citocinas (exceto fatores de crescimento hematopoiéticos)

  • Infusões de células-tronco (com ou sem irradiação corporal total [TBI]):

    • Transplante alogênico (não autólogo) de medula óssea ou células-tronco, ou qualquer infusão de células-tronco, incluindo infusão de linfócitos do doador (DLI) ou infusão de reforço: ≥ 84 dias após a infusão e sem evidência de doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD)
    • Infusão autóloga de células-tronco incluindo infusão de reforço: ≥ 30 dias
  • Terapia celular: ≥ 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de terapia celular (por exemplo, células T modificadas, células natural killer [NK], células dendríticas, etc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiação externa incluindo prótons: ≥ 14 dias após XRT local; ≥ 150 dias após TCE, XRT cranioespinhal ou se radiação para ≥ 50% da pelve; ≥ 42 dias se outra radiação substancial da medula óssea (MO)
  • Terapia radiofarmacêutica (por exemplo, anticorpo radiomarcado, lobenguano I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 dias após terapia radiofarmacêutica administrada sistemicamente
  • Os pacientes não devem ter recebido terapia específica anterior com BCL-XL (por ex. navitoclax, DT2216). Terapia prévia com irinotecano ou outros inibidores da topoisomerase 1 e/ou outros miméticos de BH3 que não sejam seletivos para BCL-XL (por exemplo, venetoclax) são aceitáveis

  • Procedimento Cirúrgico:

    • Colocação de cateter central, biópsia aberta ou por agulha grossa de locais diferentes do fígado: ≥ 2 dias antes da inscrição
    • Biópsias abertas ou laparoscópicas ou biópsias de fígado com agulha grossa > 7 dias antes da inscrição
    • Todas as outras cirurgias ≥ 14 dias antes da inscrição
• Para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea: Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/µL
• Para pacientes com tumores sólidos sem envolvimento conhecido da medula óssea: Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas por pelo menos 7 dias antes da inscrição)
• Pacientes com doença metastática da medula óssea conhecida serão elegíveis para estudo, desde que atendam aos hemogramas (podem receber transfusões, desde que não sejam refratários a transfusões de glóbulos vermelhos ou plaquetas). Esses pacientes não serão avaliados quanto à toxicidade hematológica. Pelo menos 5 de cada coorte de 6 pacientes devem ser avaliáveis ​​quanto à toxicidade hematológica para a parte de escalonamento de dose do estudo. Se for observada toxicidade hematológica limitante da dose, todos os pacientes subseqüentes inscritos deverão ser avaliados quanto à toxicidade hematológica

• Pacientes pediátricos (<18 anos):

  • Uma creatinina baseada na idade/sexo da seguinte forma:

    • 1 a <2 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,6 (masculino), 0,6 (feminino)
    • 2 a <6 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,8 (masculino), 0,8 (feminino)
    • 6 a <10 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1 (masculino), 1 (feminino)
    • 10 a <13 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,2 (masculino), 1,2 (feminino)
    • 13 a <16 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,5 (masculino), 1,4 (feminino)

    • ≥ 16 anos: Creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,7 (masculino), 1,4 (feminino)

      • OU depuração de creatinina urinária de 24 horas ≥ 70 mL/min/1,73 m^2
      • OU uma taxa de filtração glomerular (TFG) ≥ 70 mL/min/1,73 m^2. A TFG deve ser realizada usando medição direta com um método de amostragem de sangue nuclear OU método direto de depuração de pequenas moléculas (iotalamato ou outra molécula de acordo com o padrão institucional). Nota: a TFG estimada (TFGe) a partir da creatinina sérica, cistatina C ou outras estimativas não são aceitáveis ​​para determinar a elegibilidade
• Pacientes com tumores sólidos: Bilirrubina (soma conjugada + não conjugada ou total) ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) para idade
• Pacientes com tumores sólidos: Transaminase glutâmico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferase [ALT]) ≤ 135 U/L. Para os fins deste estudo, o LSN para SGPT é 45 U/L
• Pacientes com tumores sólidos: Albumina ≥ 2 g/dL
• Pacientes com distúrbio convulsivo podem ser inscritos se estiverem em uso de anticonvulsivantes e bem controlados, conforme evidenciado por nenhum aumento na frequência de convulsões nos 7 dias anteriores. Se necessário, avaliar o uso de anticonvulsivantes indutores de enzimas
• Distúrbios do sistema nervoso (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE] versão [v]5) resultantes de terapia anterior devem ser ≤ grau 2, com exceção da diminuição do reflexo do tendão (DTR). Pacientes com qualquer grau de diminuição do reflexo do tendão são elegíveis

Critérios de exclusão:

• Mulheres grávidas ou amamentando não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos em animais/humanos, OU porque ainda não há informações disponíveis sobre toxicidades fetais ou teratogênicas humanas. Os testes de gravidez devem ser obtidos em meninas pós-menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, incluindo uma barreira medicamente aceita ou método contraceptivo (por exemplo, preservativo masculino ou feminino) durante o estudo. A abstinência é um método aceitável de controle de natalidade. Pacientes que possam engravidar devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante o tratamento e por 6 meses após a última dose de irinotecano ou 120 dias após a última dose de DT2216, o que for mais longo. Pacientes com parceiros que possam engravidar devem usar preservativos durante o tratamento e por 3 meses após a última dose de irinotecano ou 120 dias após a última dose de DT2216, o que for mais longo
• Pacientes recebendo corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide por pelo menos 7 dias antes da inscrição não são elegíveis. Se usado para modificar eventos adversos imunológicos relacionados à terapia anterior, ≥ 14 dias devem ter decorrido desde a última dose de corticosteroide
• Pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento experimental não são elegíveis
• Pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticâncer não são elegíveis
• Pacientes que estão recebendo ciclosporina, tacrolimus ou outros agentes para prevenir a doença do enxerto contra o hospedeiro após transplante de medula óssea não são elegíveis para este estudo
• Pacientes que receberam medicamentos que sejam fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 nos 7 dias anteriores à inscrição no estudo não são elegíveis
• Pacientes com linfoma são excluídos
• Pacientes com infecção não controlada não são elegíveis
• Pacientes com diarreia grau ≥ 2 no início do estudo não são elegíveis
• Pacientes que receberam um transplante prévio de órgão sólido não são elegíveis
• Pacientes que, na opinião do investigador, possam não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis
• Não são necessárias imagens dedicadas do sistema nervoso central (SNC), mas pacientes com metástases ativas no SNC atuais, sintomáticas ou descobertas acidentalmente sem sintomas clínicos, não são elegíveis