Testare l'aggiunta di un farmaco antitumorale, DT2216, al consueto trattamento chemioterapico per tumori solidi recidivanti o refrattari e carcinoma fibrolamellare

Criteri di inclusione:

• FASE I: Pazienti di età compresa tra ≥ 1 anno e ≤ 21 anni al momento dell'arruolamento nello studio
• FASE II: Pazienti di età compresa tra ≥ 1 anno e ≤ 39 anni al momento dell'arruolamento nello studio
• FASE I: Pazienti con tumori solidi ricorrenti/refrattari esclusi i tumori primari del sistema nervoso centrale
• FASE II: Pazienti con (FLC), che deve includere la conferma genomica della fusione DNAJB1:PRKACA eseguita presso un laboratorio certificato Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)
• FASE I: i pazienti devono avere una malattia misurabile o valutabile
• FASE II: i pazienti devono avere una malattia misurabile
• FASE I: Lo stato patologico attuale del paziente deve essere uno per il quale non esiste una terapia curativa nota o una terapia che abbia dimostrato di prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile
• FASE II: i pazienti devono avere FLC recidivante/refrattaria ad almeno una linea di precedente terapia sistemica
• I pazienti con FLC non resecabile alla diagnosi iniziale ma che non è recidivante/refrattario ad almeno una precedente linea di terapia sistemica né metastatico NON sono eleggibili né per la fase 1 né per la fase 2
• I pazienti devono avere un performance status corrispondente ai punteggi ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0, 1 o 2. Utilizzare Karnofsky per pazienti di età > 16 anni e Lansky per pazienti di età ≤ 16 anni. Vedere https://www.cogmembers.org/site/pages/default.aspx?page=Prot_reference_materials nelle sezioni standard per i protocolli

• I pazienti devono essersi completamente ripresi (grado <2) dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento. Se dopo il periodo di tempo richiesto, i criteri di ammissibilità numerici vengono soddisfatti, ad esempio, i criteri di emocromo, si ritiene che il paziente abbia recuperato adeguatamente

  • Chemioterapia citotossica o altri agenti antitumorali noti per essere mielosoppressori: consultare la home page di Developmental Therapeutics (DVL) sul sito dei membri del Children's Oncology Group (COG) per le classificazioni degli agenti commerciali e sperimentali. Per gli agenti non elencati, la durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio e il coordinatore della ricerca assegnato allo studio prima dell'iscrizione

    • Pazienti con tumori solidi: ≥ 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea). Fare riferimento alla tabella degli agenti mielosoppressivi/antitumorali sul sito Web COG: https://www.cogmembers.org/uploadedFiles/Site/Disc/DVL/Documents/TableOfMyelosuppressiveAnti-CancerAgents.pdf
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi (ad esempio, non associati a una riduzione della conta piastrinica o della conta assoluta dei neutrofili [ANC]): ≥ 7 giorni dopo l'ultima dose di agente. Consultare la home page DVL sul sito dei membri COG per le classificazioni degli agenti commerciali e sperimentali. Per gli agenti non elencati, la durata di questo intervallo deve essere discussa con il presidente dello studio e il coordinatore della ricerca assegnato allo studio prima dell'iscrizione
  • Anticorpi: devono essere trascorsi ≥ 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpo e la tossicità correlata alla precedente terapia anticorpale deve essere recuperata al grado ≤ 1
  • Corticosteroidi: se utilizzati per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥ 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroidi
  • Fattori di crescita ematopoietici: ≥ 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita ad azione prolungata (ad es. pegfilgrastim) o 7 giorni per un fattore di crescita ad azione breve. Per gli agenti che hanno manifestato eventi avversi verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il periodo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): ≥ 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici)

  • Infusioni di cellule staminali (con o senza irradiazione corporea totale [TBI]):

    • Trapianto allogenico (non autologo) di midollo osseo o di cellule staminali o qualsiasi infusione di cellule staminali inclusa l'infusione di linfociti del donatore (DLI) o l'infusione boost: ≥ 84 giorni dopo l'infusione e nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD)
    • Infusione di cellule staminali autologhe inclusa infusione boost: ≥ 30 giorni
  • Terapia cellulare: ≥ 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di terapia cellulare (ad esempio, cellule T modificate, cellule natural killer [NK], cellule dendritiche, ecc.)
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione con fasci esterni inclusi protoni: ≥ 14 giorni dopo XRT locale; ≥ 150 giorni dopo trauma cranico, XRT craniospinale o radioterapia su ≥ 50% della pelvi; ≥ 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  • Terapia radiofarmaceutica (p. es., anticorpo radiomarcato, lobenguano I-131 [131I-MIBG]): ≥ 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica
  • I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza una terapia specifica per BCL-XL (ad es. navitoclax, DT2216). Terapia precedente con irinotecan o altri inibitori della topoisomerasi 1 e/o altri mimetici BH3 che non sono selettivi per BCL-XL (ad es. venetoclax) sono accettabili

  • Procedura chirurgica:

    • Posizionamento della linea centrale, biopsia con ago aperto o centrale di siti diversi dal fegato: ≥ 2 giorni prima dell'arruolamento
    • Biopsie aperte o laparoscopiche o biopsie con ago centrale del fegato > 7 giorni prima dell'arruolamento
    • Tutti gli altri interventi chirurgici ≥ 14 giorni prima dell'arruolamento
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) periferica ≥ 1000/μL
• Per i pazienti con tumori solidi senza coinvolgimento noto del midollo osseo: conta piastrinica ≥ 100.000/μL (indipendente dalla trasfusione, definita come non aver ricevuto trasfusioni di piastrine per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento)
• I pazienti con malattia metastatica nota del midollo osseo saranno idonei per lo studio a condizione che soddisfino l'emocromo (potranno ricevere trasfusioni a condizione che non siano noti per essere refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine). Questi pazienti non saranno valutabili per la tossicità ematologica. Almeno 5 pazienti su ogni coorte di 6 devono essere valutabili per la tossicità ematologica per la parte dello studio di aumento della dose. Se si osserva una tossicità ematologica dose-limitante, tutti i pazienti successivi arruolati devono essere valutabili per la tossicità ematologica

• Pazienti pediatrici (< 18 anni):

  • Una creatinina in base all'età/sesso come segue:

    • Da 1 a < 2 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 0,6 (maschi), 0,6 (femmine)
    • Da 2 a < 6 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 0,8 (maschi), 0,8 (femmine)
    • Da 6 a < 10 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 1 (maschi), 1 (femmine)
    • Da 10 a < 13 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 1,2 (maschi), 1,2 (femmine)
    • Da 13 a < 16 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 1,5 (maschi), 1,4 (femmine)

    • ≥ 16 anni: creatinina sierica massima (mg/dL) 1,7 (maschi), 1,4 (femmine)

      • OPPURE una clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore ≥ 70 ml/min/1,73 m^2
      • OPPURE una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m^2. La GFR deve essere eseguita utilizzando la misurazione diretta con un metodo di campionamento del sangue nucleare OPPURE un metodo diretto di clearance delle piccole molecole (iotalamato o altra molecola secondo lo standard istituzionale). Nota: il GFR stimato (eGFR) dalla creatinina sierica, dalla cistatina C o altre stime non sono accettabili per determinare l'idoneità
• Pazienti con tumori solidi: bilirubina (somma di coniugata + non coniugata o totale) ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) per l'età
• Pazienti con tumori solidi: transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) (alanina aminotransferasi [ALT]) ≤ 135 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L
• Pazienti con tumori solidi: albumina ≥ 2 g/dL
• I pazienti con disturbi convulsivi possono essere arruolati se trattati con anticonvulsivanti e ben controllati, come evidenziato dall'assenza di aumento della frequenza delle crisi nei 7 giorni precedenti. Se necessario, valutare l'uso di anticonvulsivanti induttori enzimatici
• I disturbi del sistema nervoso (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi [CTCAE] versione [v]5) derivanti da una precedente terapia devono essere ≤ grado 2, ad eccezione del ridotto riflesso tendineo (DTR). Sono idonei i pazienti con qualsiasi grado di diminuzione del riflesso tendineo

Criteri di esclusione:

• Le donne incinte o che allattano non verranno incluse in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni osservati negli studi su animali/umani, OPPURE perché non sono ancora disponibili informazioni relative alle tossicità fetali o teratogene nell'uomo. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze che sono post-menarca. I maschi e le femmine potenzialmente riproduttivi non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi contraccettivi efficaci, incluso un metodo contraccettivo o di barriera accettato dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) per la durata dello studio. L’astinenza è un metodo accettabile di controllo delle nascite. Le pazienti che potrebbero rimanere incinte devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace durante la terapia e per 6 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan o 120 giorni dopo l'ultima dose di DT2216, a seconda di quale periodo sia più lungo. Le pazienti con partner che potrebbero rimanere incinte devono utilizzare il preservativo durante la terapia e per 3 mesi dopo l'ultima dose di irinotecan o 120 giorni dopo l'ultima dose di DT2216, a seconda di quale periodo sia più lungo.
• Non sono eleggibili i pazienti in trattamento con corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento. Se utilizzato per modificare gli eventi avversi immunitari correlati alla terapia precedente, devono essere trascorsi ≥ 14 giorni dall'ultima dose di corticosteroide
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei
• I pazienti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei
• I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono eleggibili per questo studio
• I pazienti che hanno ricevuto farmaci che sono potenti induttori o inibitori del CYP3A4 nei 7 giorni precedenti l'arruolamento nello studio non sono idonei
• Sono esclusi i pazienti con linfoma
• I pazienti che presentano un’infezione incontrollata non sono idonei
• I pazienti con diarrea di grado ≥ 2 al basale non sono eleggibili
• Non sono eleggibili i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trapianto di organo solido
• I pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono eleggibili
• Non è richiesto l'imaging dedicato del sistema nervoso centrale (SNC), ma i pazienti con metastasi attive del sistema nervoso centrale, sia sintomatiche che scoperte incidentalmente senza sintomi clinici, non sono idonei