Účinky snižování dávky febuxostatu u pacientů s dnou optimálně kontrolovaných po dobu 5 let nebo déle (TARGET)

1. Pozadí

1. Hyperurikémie je stav, který je základem rozvoje dny. Incidence dny byla v longitudinálních studiích hlášena jako 1,1 % s hladinami urátů <6 mg/dl a 3 % s hladinami urátů mezi 6-7 mg/dl. Nicméně jen málo studií zkoumalo výskyt po přerušení léčby snižující uráty po dlouhodobém udržování sérových urátů < 6 mg/dl.
2. Studie v USA zjistila, že pacienti s dnou, kteří udržovali sérové ​​uráty < 6,0 mg/dl po dobu více než 5 let a vyléčili tofy, nezaznamenali vzplanutí, pokud hladiny zůstaly < 7 mg/dl, zatímco k recidivě došlo u pacientů s hladinami > 7 mg/dl. dl. Na základě těchto zjištění studie navrhla dvoufázovou strategii léčby dny, známou jako hypotéza „špinavého nádobí“.
3. Schválená minimální dávka febuxostatu je 40 mg/den. Předchozí studie zjistily, že febuxostat v dávce 20 mg/den snižoval hladiny urátu v séru na <7,0 mg/dl, i když v počáteční fázi nesplňoval současný cíl léčby.
4. Nízká dávka febuxostatu 20 mg/den by proto mohla být dostatečná ke splnění cíle preventivní léčby <7 mg/dl navrženého hypotézou „špinavého nádobí“

2. Určení velikosti vzorku

1. Průměrné hladiny urátů v séru a standardní odchylky byly získány ze 2 předchozích klinických studií s febuxostatem (včetně dávky 20 mg/den) a 3 observačních studií účinků úplného vysazení přípravků snižujících uráty. Podíl pacientů s hladinami kyseliny močové v séru <7,0 mg/dl byl vypočten pomocí normální distribuční křivky.
2. Na základě předchozích studií jsme předpokládali, že nejmenší podíl subjektů se sérovými uráty <7,0 mg/dl je 5 % ve skupině s přerušením léčby a 56 % ve skupině s redukcí. Fisherův exaktní test (1-β = 0,80, α = 0,05, poměr 2:1) ukazuje, že je potřeba 12 subjektů pro přerušovanou skupinu a 24 pro redukující skupinu. Po úpravě o 15% míru neúčasti jsou konečná čísla 15 a 29.
3. Očekává se, že skupina udržující léčbu snižující uráty bude mít 100% míru sérových urátů <7,0 mg/dl, protože jsou léčeni podle současných pokynů. Proto v případě udržovací skupiny bude do této skupiny bez statistického výpočtu přiřazeno 15 subjektů - polovina počtu v ukončující skupině.

2. Obecné principy statistické analýzy

1) Kategorické proměnné budou prezentovány jako frekvence a procenta, v případě potřeby s 95% CI. Pro kategorické výsledky budou použity chí-kvadrát testy a Fisherovy exaktní testy. Pro chybějící data nebo výběry použije analýza dostupná data a chybějící hodnoty nahradí předchozím měřením.

2) Analýza populace

1. SAS (Safety Analysis Set): Zahrnuje všechny účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku zkoumaného léku. Analýza bezpečnostních údajů bude provedena pomocí SPSS nebo R.
2. FAS (úplný analytický soubor nebo soubor podle záměru léčby): Zahrnuje účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku léku a mají k dispozici primární výstupní údaje (hladiny urátů v séru) před a po léčbě.
3. PPS (Per-Protocol Set): Skládá se z účastníků FAS bez většího porušení protokolu, jako je významné porušení kritérií pro zařazení/vyloučení, zakázané užívání léků nebo problémy s dodržováním. Analýza účinnosti bude primárně prováděna s PPS s dodatečnou analýzou v FAS.

3) Analýza účinnosti Primární analytickou populací je PPS s analýzou citlivosti prováděnou ve FAS.

4) Bezpečnostní analýza Základní analýzou populace je SAS. Popisné statistiky budou prezentovány a analyzovány pro všechny nežádoucí účinky, které se vyskytnou po podání hodnoceného léku, stejně jako pro klinické laboratorní výsledky, vitální funkce, fyzikální vyšetření, elektrokardiogramy a jaterní testy.