Skutki zmniejszania dawki febuksostatu u pacjentów z dną moczanową optymalnie kontrolowanych przez 5 lat lub dłużej (TARGET)

1. Tło

1. Hiperurykemia jest stanem leżącym u podstaw rozwoju dny moczanowej. W badaniach podłużnych zgłoszono, że częstość występowania dny moczanowej wynosi 1,1% przy stężeniu moczanów <6 mg/dl i 3% przy stężeniu moczanów w zakresie 6-7 mg/dl. Jednakże w kilku badaniach oceniano częstość występowania po przerwaniu leczenia hipoglikemizującego po długotrwałym utrzymywaniu stężenia moczanów w surowicy <6 mg/dl.
2. Badanie przeprowadzone w USA wykazało, że u pacjentów z dną moczanową, u których moczan w surowicy utrzymywał się na poziomie <6,0 mg/dl przez ponad 5 lat i ustąpiły guzki, nie występowały zaostrzenia, jeśli poziom kwasu moczowego utrzymywał się na poziomie <7 mg/dl, natomiast nawrót występował u pacjentów ze stężeniem >7 mg/dl. dL. Na podstawie tych ustaleń w badaniu zaproponowano dwuetapową strategię leczenia dny moczanowej, znaną jako hipoteza „brudnego naczynia”.
3. Zatwierdzona minimalna dawka febuksostatu wynosi 40 mg/dobę. We wcześniejszych badaniach zaobserwowano, że febuksostat w dawce 20 mg/dobę zmniejszał stężenie moczanów w surowicy do <7,0 mg/dl, chociaż w początkowej fazie nie osiągał obecnego celu leczenia.
4. Dlatego też mała dawka febuksostatu wynosząca 20 mg/dobę może być wystarczająca do osiągnięcia celu leczenia zapobiegawczego wynoszącego <7 mg/dl, zaproponowanego w hipotezie „brudnego naczynia”.

2. Określanie wielkości próby

1. Średnie poziomy moczanów w surowicy i odchylenia standardowe uzyskano z 2 poprzednich badań klinicznych febuksostatu (w tym w dawce 20 mg/dobę) i 3 badań obserwacyjnych dotyczących skutków całkowitego odstawienia leków zmniejszających stężenie moczanów. Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <7,0 mg/dl obliczono przy użyciu krzywej rozkładu normalnego.
2. Na podstawie wcześniejszych badań założyliśmy, że najmniejszy odsetek pacjentów z moczanem w surowicy <7,0 mg/dl wynosi 5% w grupie, która zaprzestała leczenia i 56% w grupie, która go redukowała. Dokładny test Fishera (1-β = 0,80, α = 0,05, stosunek 2:1) wskazuje, że do grupy przerywającej leczenie potrzebnych jest 12 pacjentów, a do grupy redukującej – 24 pacjentów. Po uwzględnieniu 15% wskaźnika rezygnacji końcowe liczby wynoszą odpowiednio 15 i 29.
3. Oczekuje się, że w grupie utrzymującej leczenie hipoglikemizujące stężenie moczanów w surowicy będzie wynosić 100% <7,0 mg/dl, gdy będą leczeni zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Zatem w przypadku grupy kontynuującej, bez obliczeń statystycznych, do tej grupy zostanie przypisanych 15 osób – połowa liczby osób w grupie przerywającej.

2. Ogólne zasady analizy statystycznej

1) Zmienne kategoryczne zostaną przedstawione jako częstotliwości i wartości procentowe, w razie potrzeby z 95% przedziałami ufności. Do wyników kategorycznych zostaną użyte testy chi-kwadrat i dokładne testy Fishera. W przypadku brakujących danych lub wycofań analiza wykorzysta dostępne dane, zastępując brakujące wartości poprzednim pomiarem.

2) Populacja analityczna

1. SAS (zestaw analizy bezpieczeństwa): obejmuje wszystkich uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku. Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona przy użyciu SPSS lub R.
2. FAS (zestaw pełnej analizy lub zestaw zgodny z zamiarem leczenia): obejmuje uczestników, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę leku i mają dostępne podstawowe dane dotyczące wyników (poziomy moczanów w surowicy) przed i po leczeniu.
3. PPS (zestaw per-protocol): obejmuje uczestników FAS bez większych naruszeń protokołu, takich jak znaczące naruszenia kryteriów włączenia/wykluczenia, zażywanie zabronionych leków lub problemy z przestrzeganiem zaleceń. Analiza skuteczności zostanie przeprowadzona głównie przy użyciu PPS, z dodatkową analizą w FAS.

3) Analiza skuteczności Podstawową populacją analizowaną jest PPS, a analizę wrażliwości przeprowadza się w FAS.

4) Analiza bezpieczeństwa Podstawową populacją analizowaną jest SAS. Przedstawione i przeanalizowane zostaną statystyki opisowe dotyczące wszystkich zdarzeń niepożądanych występujących po podaniu badanego leku, a także klinicznych wyników badań laboratoryjnych, parametrów życiowych, badań fizykalnych, elektrokardiogramów i testów czynności wątroby.