Virkningerne af Febuxostat-dosisnedskæring hos gigtpatienter optimalt kontrolleret i 5 år eller mere (TARGET)

1. Baggrund

1. Hyperurikæmi er en tilstand, der ligger til grund for udviklingen af ​​gigt. Gigtforekomsten er blevet rapporteret som 1,1 % med uratniveauer <6 mg/dL og 3 % med uratniveauer mellem 6-7 mg/dL i longitudinelle undersøgelser. Imidlertid har få undersøgelser undersøgt forekomsten efter ophør af uratsænkende behandling efter langvarig vedligeholdelse af serumurat <6 mg/dL.
2. En amerikansk undersøgelse viste, at gigtpatienter, som holdt serumurat <6,0 mg/dL i over 5 år og havde løst tophi, ikke oplevede opblussen, hvis niveauerne forblev <7 mg/dL, mens recidiv forekom hos dem med niveauer >7 mg/ dL. Baseret på disse resultater foreslog undersøgelsen en to-trins gigtbehandlingsstrategi, kendt som hypotesen om "beskidte skålen".
3. Den godkendte minimumsdosis af febuxostat er 40 mg/dag. Tidligere undersøgelser har observeret, at febuxostat 20 mg/dag reducerede serumuratniveauer til <7,0 mg/dL, selvom det ikke opfyldte det nuværende behandlingsmål i den indledende fase.
4. Derfor kunne en lav dosis febuxostat på 20 mg/dag være tilstrækkelig til at opfylde det forebyggende behandlingsmål på <7 mg/dL foreslået af hypotesen om "beskidt skål".

2. Bestemmelse af prøvestørrelse

1. Gennemsnitlige serumuratniveauer og standardafvigelser blev ekstraheret fra 2 tidligere kliniske undersøgelser for febuxostat (inklusive 20 mg/dag dosis) og 3 observationsundersøgelser af virkningerne af fuldstændig seponering af uratsænkende midler. Andelen af ​​patienter med serumurinsyreniveauer <7,0 mg/dL blev beregnet ved hjælp af normalfordelingskurven.
2. Baseret på tidligere undersøgelser antog vi, at den mindste andel af forsøgspersoner med serumurat <7,0 mg/dL er 5 % for den seponerende gruppe og 56 % for den reducerende gruppe. Fishers eksakte test (1-β = 0,80, α = 0,05, 2:1-forhold) indikerer, at der er behov for 12 forsøgspersoner til den seponerende gruppe og 24 til den reducerende gruppe. Justerer man for en frafaldsprocent på 15 %, er de endelige tal henholdsvis 15 og 29.
3. Den uratsænkende behandlingsvedligeholdelsesgruppe forventes at have en 100 % rate af serumurat <7,0 mg/dL, da de behandles i henhold til gældende retningslinjer. For den vedligeholdende gruppe vil derfor 15 forsøgspersoner - halvdelen af ​​antallet i den ophørende gruppe - blive tildelt denne gruppe uden statistisk beregning.

2. Generelle principper for statistisk analyse

1) Kategoriske variable vil blive præsenteret som frekvenser og procenter, med 95 % CI'er, hvis det er nødvendigt. Chi-kvadrat-test og Fishers eksakte test vil blive brugt til kategoriske resultater. For manglende data eller tilbagetrækninger vil analysen bruge tilgængelige data, der erstatter manglende værdier med den tidligere måling.

2) Analysepopulation

1. SAS (Safety Analysis Set): Omfatter alle deltagere, der har modtaget mindst én dosis af forsøgslægemidlet. Sikkerhedsdataanalyse vil blive udført ved hjælp af SPSS eller R.
2. FAS (Full Analysis Set eller Intention-to-Treat Set): Inkluderer deltagere, der har modtaget mindst én dosis af lægemidlet og har tilgængelige primære udfaldsdata (serumuratniveauer) før og efter behandling.
3. PPS (Per-Protocol Set): Består af FAS-deltagere uden større protokolovertrædelser, såsom væsentlige brud på inklusions-/udelukkelseskriterier, forbudt medicinbrug eller overholdelsesproblemer. Effektanalysen vil primært blive udført med PPS, med yderligere analyse i FAS.

3) Effektivitetsanalyse Den primære analysepopulation er PPS, med følsomhedsanalyse udført i FAS.

4) Sikkerhedsanalyse Den primære analysepopulation er SAS. Beskrivende statistikker vil blive præsenteret og analyseret for alle uønskede hændelser, der opstår efter administrationen af ​​forsøgslægemidlet, såvel som for kliniske laboratorieresultater, vitale tegn, fysiske undersøgelser, elektrokardiogrammer og leverfunktionstests.