Los efectos de la reducción gradual de la dosis de febuxostat en pacientes con gota controlados de manera óptima durante 5 años o más (TARGET)

1. Antecedentes

1. La hiperuricemia es una condición que subyace al desarrollo de la gota. En estudios longitudinales se ha informado que la incidencia de gota es del 1,1% con niveles de urato <6 mg/dL y del 3% con niveles de urato entre 6 y 7 mg/dL. Sin embargo, pocos estudios han examinado la incidencia después de suspender la terapia para reducir el urato después de un mantenimiento a largo plazo de urato sérico <6 mg/dL.
2. Un estudio estadounidense encontró que los pacientes con gota que mantuvieron el urato sérico <6,0 mg/dL durante más de 5 años y habían resuelto tofos no experimentaron brotes si los niveles permanecían <7 mg/dL, mientras que la recurrencia se produjo en aquellos con niveles >7 mg/dL. dL. Con base en estos hallazgos, el estudio propuso una estrategia de tratamiento de la gota en dos etapas, conocida como la hipótesis del "plato sucio".
3. La dosis mínima aprobada de febuxostat es de 40 mg/día. Estudios anteriores observaron que febuxostat 20 mg/día reducía los niveles de urato sérico a <7,0 mg/dL, aunque no cumplió con el objetivo del tratamiento actual durante la fase inicial.
4. Por tanto, una dosis baja de febuxostat de 20 mg/día podría ser suficiente para alcanzar el objetivo de tratamiento preventivo <7 mg/dL propuesto por la hipótesis del "plato sucio"

2. Determinación del tamaño de la muestra

1. Los niveles promedio de urato sérico y las desviaciones estándar se extrajeron de 2 ensayos clínicos previos de febuxostat (incluida una dosis de 20 mg/día) y 3 estudios observacionales sobre los efectos de la interrupción completa de los agentes reductores de urato. La proporción de pacientes con niveles séricos de ácido úrico <7,0 mg/dL se calculó utilizando la curva de distribución normal.
2. Con base en estudios previos, asumimos que la proporción más pequeña de sujetos con urato sérico <7,0 mg/dL es del 5 % para el grupo que interrumpe el tratamiento y del 56 % para el grupo que reduce el tratamiento. La prueba exacta de Fisher (1-β = 0,80, α = 0,05, proporción 2:1) indica que se necesitan 12 sujetos para el grupo que discontinua y 24 para el grupo que reduce. Ajustando por una tasa de deserción del 15%, los números finales son 15 y 29, respectivamente.
3. Se espera que el grupo que mantiene la terapia para reducir el urato tenga una tasa del 100% de urato sérico <7,0 mg/dL mientras se le trata de acuerdo con las pautas actuales. Por lo tanto, en el caso del grupo de mantenimiento, 15 sujetos (la mitad del número del grupo que discontinua) serán asignados a este grupo sin cálculo estadístico.

2. Principios generales del análisis estadístico.

1) Las variables categóricas se presentarán como frecuencias y porcentajes, con IC del 95% si es necesario. Se utilizarán pruebas de chi-cuadrado y pruebas exactas de Fisher para resultados categóricos. Para datos faltantes o retiros, el análisis utilizará los datos disponibles, reemplazando los valores faltantes con la medición anterior.

2) Análisis de población

1. SAS (Conjunto de análisis de seguridad): incluye todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco en investigación. El análisis de datos de seguridad se realizará utilizando SPSS o R.
2. FAS (Conjunto de análisis completo o conjunto de intención de tratar): incluye participantes que recibieron al menos una dosis del medicamento y tienen datos de resultados primarios disponibles (niveles de urato sérico) antes y después del tratamiento.
3. PPS (Conjunto por protocolo): consta de participantes de FAS sin violaciones importantes del protocolo, como violaciones significativas de los criterios de inclusión/exclusión, uso de medicamentos prohibidos o problemas de cumplimiento. El análisis de eficacia se realizará principalmente con el PPS, con análisis adicionales en el FAS.

3) Análisis de eficacia La población de análisis principal es el PPS, con análisis de sensibilidad realizado en el FAS.

4) Análisis de seguridad La población de análisis principal es el SAS. Se presentarán y analizarán estadísticas descriptivas de todos los eventos adversos que ocurran después de la administración del fármaco en investigación, así como de los resultados de laboratorio clínico, signos vitales, exámenes físicos, electrocardiogramas y pruebas de función hepática.