Die Auswirkungen einer Dosisreduktion von Febuxostat bei Gichtpatienten, die 5 Jahre oder länger optimal kontrolliert werden (TARGET)

1. Hintergrund

1. Hyperurikämie ist eine Erkrankung, die der Entstehung von Gicht zugrunde liegt. In Längsschnittstudien wurde eine Gichtinzidenz von 1,1 % bei Uratwerten < 6 mg/dl und 3 % bei Uratwerten zwischen 6 und 7 mg/dl angegeben. Allerdings haben nur wenige Studien die Inzidenz nach Aussetzen der harnsäuresenkenden Therapie nach langfristiger Aufrechterhaltung eines Serumharnsäurespiegels von <6 mg/dl untersucht.
2. Eine US-Studie ergab, dass bei Gichtpatienten, deren Serumurat über mehr als 5 Jahre unter 6,0 mg/dl lag und die Tophi abgeklungen waren, keine Schübe auftraten, wenn die Werte unter 7 mg/dl blieben, während es bei Patienten mit Werten über 7 mg/dl zu Rezidiven kam. dL. Basierend auf diesen Erkenntnissen schlug die Studie eine zweistufige Behandlungsstrategie für Gicht vor, die als „Dirty Dish“-Hypothese bekannt ist.
3. Die zugelassene Mindestdosis von Febuxostat beträgt 40 mg/Tag. In früheren Studien wurde beobachtet, dass Febuxostat 20 mg/Tag den Serumharnsäurespiegel auf <7,0 mg/dl senkte, obwohl das aktuelle Behandlungsziel in der Anfangsphase nicht erreicht wurde.
4. Daher könnte eine niedrige Febuxostat-Dosis von 20 mg/Tag ausreichen, um das in der „Dirty-Dish“-Hypothese vorgeschlagene präventive Behandlungsziel von <7 mg/dl zu erreichen

2. Bestimmung der Probengröße

1. Die durchschnittlichen Serumharnsäurespiegel und Standardabweichungen wurden aus zwei früheren klinischen Studien mit Febuxostat (einschließlich einer Dosis von 20 mg/Tag) und drei Beobachtungsstudien zu den Auswirkungen eines vollständigen Absetzens von Urat-senkenden Mitteln ermittelt. Der Anteil der Patienten mit Serumharnsäurespiegeln <7,0 mg/dl wurde anhand der Normalverteilungskurve berechnet.
2. Basierend auf früheren Studien gingen wir davon aus, dass der kleinste Anteil der Probanden mit Serumurat < 7,0 mg/dL 5 % in der Abbruchgruppe und 56 % in der Reduktionsgruppe beträgt. Der genaue Fisher-Test (1-β = 0,80, α = 0,05, Verhältnis 2:1) zeigt, dass 12 Probanden für die Abbruchgruppe und 24 für die Reduktionsgruppe benötigt werden. Bereinigt um eine Abbrecherquote von 15 % liegen die endgültigen Zahlen bei 15 bzw. 29.
3. Es wird erwartet, dass die Gruppe, die die harnsäuresenkende Therapie aufrechterhält, eine 100-prozentige Serumuratrate von <7,0 mg/dl aufweist, da sie gemäß den aktuellen Richtlinien behandelt wird. Daher werden im Falle der Erhaltungsgruppe 15 Probanden – also die Hälfte der Zahl in der Abbruchgruppe – ohne statistische Berechnung dieser Gruppe zugeordnet.

2. Allgemeine Grundsätze der statistischen Analyse

1) Kategoriale Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze dargestellt, bei Bedarf mit 95 %-KI. Chi-Quadrat-Tests und exakte Fisher-Tests werden für kategoriale Ergebnisse verwendet. Bei fehlenden Daten oder Abhebungen verwendet die Analyse verfügbare Daten und ersetzt fehlende Werte durch die vorherige Messung.

2) Analysepopulation

1. SAS (Safety Analysis Set): Umfasst alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis des Prüfpräparats erhalten haben. Die Sicherheitsdatenanalyse wird mit SPSS oder R durchgeführt.
2. FAS (Full Analysis Set oder Intention-to-Treat Set): Umfasst Teilnehmer, die mindestens eine Dosis des Arzneimittels erhalten haben und über verfügbare primäre Ergebnisdaten (Serumuratspiegel) vor und nach der Behandlung verfügen.
3. PPS (Per-Protocol Set): Besteht aus FAS-Teilnehmern ohne schwerwiegende Protokollverstöße, wie z. B. erhebliche Verstöße gegen Einschluss-/Ausschlusskriterien, verbotene Medikamenteneinnahme oder Compliance-Probleme. Die Wirksamkeitsanalyse wird hauptsächlich mit dem PPS durchgeführt, mit zusätzlichen Analysen im FAS.

3) Wirksamkeitsanalyse Die primäre Analysepopulation ist das PPS, wobei die Sensitivitätsanalyse im FAS durchgeführt wird.

4) Sicherheitsanalyse Die primäre Analysepopulation ist die SAS. Beschreibende Statistiken werden für alle unerwünschten Ereignisse, die nach der Verabreichung des Prüfpräparats auftreten, sowie für klinische Laborergebnisse, Vitalfunktionen, körperliche Untersuchungen, Elektrokardiogramme und Leberfunktionstests vorgelegt und analysiert.