Gli effetti della riduzione graduale della dose di febuxostat nei pazienti affetti da gotta sono controllati in modo ottimale per 5 anni o più (TARGET)

1. Sfondo

1. L’iperuricemia è una condizione che è alla base dello sviluppo della gotta. Negli studi longitudinali l'incidenza della gotta è stata segnalata pari all'1,1% con livelli di urato <6 mg/dl e al 3% con livelli di urato compresi tra 6 e 7 mg/dl. Tuttavia, pochi studi hanno esaminato l’incidenza dopo la sospensione della terapia ipouricemizzante dopo il mantenimento a lungo termine di urati sierici <6 mg/dl.
2. Uno studio statunitense ha rilevato che i pazienti affetti da gotta che mantenevano l'urato sierico <6,0 mg/dl per oltre 5 anni e avevano risolto i tophi non presentavano riacutizzazioni se i livelli rimanevano <7 mg/dl, mentre si verificava una recidiva in quelli con livelli >7 mg/dl. dL. Sulla base di questi risultati, lo studio ha proposto una strategia di trattamento della gotta in due fasi, nota come ipotesi del “piatto sporco”.
3. La dose minima approvata di febuxostat è 40 mg/die. Studi precedenti avevano osservato che febuxostat 20 mg/die riduceva i livelli di urato sierico a <7,0 mg/dl, sebbene non raggiungesse l’obiettivo terapeutico attuale durante la fase iniziale.
4. Pertanto, una bassa dose di febuxostat pari a 20 mg/die potrebbe essere sufficiente per raggiungere l’obiettivo di trattamento preventivo di <7 mg/dl proposto dall’ipotesi del “piatto sporco”

2. Determinazione della dimensione del campione

1. I livelli medi di urato nel siero e le deviazioni standard sono stati estratti da 2 precedenti studi clinici su febuxostat (inclusa la dose di 20 mg/die) e da 3 studi osservazionali sugli effetti della completa interruzione degli agenti che abbassano l'urato. La percentuale di pazienti con livelli sierici di acido urico <7,0 mg/dl è stata calcolata utilizzando la curva di distribuzione normale.
2. Sulla base di studi precedenti, abbiamo ipotizzato che la percentuale più piccola di soggetti con urato sierico <7,0 mg/dl fosse del 5% per il gruppo che interrompeva e del 56% per il gruppo che riduceva. Il test esatto di Fisher (1-β = 0,80, α = 0,05, rapporto 2:1) indica che sono necessari 12 soggetti per il gruppo che interrompe e 24 per il gruppo che riduce. Adeguando un tasso di abbandono del 15%, i numeri finali sono rispettivamente 15 e 29.
3. Si prevede che il gruppo in terapia di mantenimento per la riduzione dei livelli di urati abbia un tasso del 100% di urati sierici <7,0 mg/dl poiché viene trattato secondo le attuali linee guida. Pertanto, nel caso del gruppo di mantenimento, 15 soggetti - la metà del numero del gruppo di interruzione - verranno assegnati a questo gruppo senza calcolo statistico.

2. Principi generali dell'analisi statistica

1) Le variabili categoriali saranno presentate come frequenze e percentuali, con IC al 95% se necessario. Per i risultati categorici verranno utilizzati i test chi-quadrato e i test esatti di Fisher. Per i dati mancanti o prelievi l'analisi utilizzerà i dati disponibili, sostituendo i valori mancanti con la misurazione precedente.

2) Analisi della popolazione

1. SAS (Safety Analysis Set): include tutti i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco sperimentale. L'analisi dei dati sulla sicurezza sarà condotta utilizzando SPSS o R.
2. FAS (Full Analysis Set o Intention-to-Treat Set): include i partecipanti che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco e hanno a disposizione dati sugli esiti primari (livelli di urato sierico) prima e dopo il trattamento.
3. PPS (Per-Protocol Set): è composto da partecipanti FAS senza gravi violazioni del protocollo, come violazioni significative dei criteri di inclusione/esclusione, uso di farmaci proibiti o problemi di aderenza. L'analisi dell'efficacia sarà condotta principalmente con il PPS, con ulteriori analisi nel FAS.

3) Analisi di efficacia La popolazione di analisi primaria è il PPS, con analisi di sensibilità condotta nel FAS.

4) Analisi della sicurezza La popolazione di analisi primaria è la SAS. Verranno presentate e analizzate statistiche descrittive per tutti gli eventi avversi che si verificano dopo la somministrazione del farmaco sperimentale, nonché per i risultati clinici di laboratorio, i segni vitali, gli esami fisici, gli elettrocardiogrammi e i test di funzionalità epatica.