Febuksostaattiannoksen pienentymisen vaikutukset kihtipotilailla, jotka ovat optimaalisesti hallinnassa vähintään 5 vuotta (TARGET)

1. Tausta

1. Hyperurikemia on tila, joka on kihdin kehittymisen taustalla. Pitkittäistutkimuksissa kihdin ilmaantuvuuden on raportoitu olevan 1,1 % uraattipitoisuuksien ollessa <6 mg/dl ja 3 % uraattipitoisuuksien ollessa 6-7 mg/dl. Harvoissa tutkimuksissa on kuitenkin tutkittu esiintyvyyttä uraattia alentavan hoidon keskeyttämisen jälkeen sen jälkeen, kun seerumin uraattipitoisuus on pidetty pitkään <6 mg/dl.
2. Yhdysvaltalaisessa tutkimuksessa todettiin, että kihtipotilailla, joiden seerumin uraattipitoisuus oli <6,0 mg/dl yli 5 vuoden ajan ja joilla tofi oli parantunut, ei esiintynyt pahenemisvaiheita, jos tasot pysyivät <7 mg/dl, kun taas uusiutuminen tapahtui potilailla, joiden taso oli >7 mg/dl. dl. Näiden havaintojen perusteella tutkimuksessa ehdotettiin kaksivaiheista kihdin hoitostrategiaa, joka tunnetaan nimellä "likainen astia" -hypoteesi.
3. Febuksostaatin hyväksytty vähimmäisannos on 40 mg/vrk. Aiemmissa tutkimuksissa havaittiin, että febuksostaatti 20 mg/vrk alensi seerumin uraattipitoisuuksia < 7,0 mg/dl, vaikka se ei vastannut nykyistä hoitotavoitetta alkuvaiheessa.
4. Siksi pieni febuksostaattiannos 20 mg/vrk saattaa riittää saavuttamaan "likaisen astian" hypoteesin ehdottama ennaltaehkäisevä hoitotavoite <7 mg/dl

2. Näytteen koon määrittäminen

1. Keskimääräiset seerumin uraattipitoisuudet ja standardipoikkeamat saatiin kahdesta aikaisemmasta febuksostaatin kliinisestä tutkimuksesta (mukaan lukien 20 mg/vrk-annos) ja kolmesta havainnointitutkimuksesta, jotka koskivat uraaattia alentavien aineiden käytön lopettamisen vaikutuksia. Niiden potilaiden osuus, joiden seerumin virtsahappotasot olivat <7,0 mg/dl, laskettiin käyttämällä normaalijakaumakäyrää.
2. Aiempien tutkimusten perusteella oletimme, että pienin osuus potilaista, joiden seerumin uraatti oli <7,0 mg/dl, on 5 % lopettaneessa ryhmässä ja 56 % vähentävässä ryhmässä. Fisherin tarkka testi (1-β = 0,80, α = 0,05, suhde 2:1) osoittaa, että lopettavaan ryhmään tarvitaan 12 henkilöä ja vähentävään ryhmään 24 henkilöä. Kun otetaan huomioon 15 prosentin keskeyttämisprosentti, lopulliset luvut ovat 15 ja 29.
3. Uraattia alentavaa hoitoa ylläpitävällä ryhmällä seerumin uraattipitoisuuden odotetaan olevan 100 % <7,0 mg/dl, koska heitä hoidetaan nykyisten ohjeiden mukaisesti. Siksi ylläpitoryhmän tapauksessa 15 koehenkilöä - puolet lopettaneen ryhmän määrästä - määrätään tähän ryhmään ilman tilastollista laskelmaa.

2. Tilastollisen analyysin yleiset periaatteet

1) Kategoriset muuttujat esitetään taajuuksina ja prosenttiosuuksina, tarvittaessa 95 % CI:llä. Khin neliötestejä ja Fisherin tarkkoja testejä käytetään kategorisissa tuloksissa. Puuttuvien tietojen tai poistojen osalta analyysi käyttää saatavilla olevia tietoja ja korvaa puuttuvat arvot edellisellä mittauksella.

2) Analyysipopulaatio

1. SAS (Safety Analysis Set): Sisältää kaikki osallistujat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen tutkittavaa lääkettä. Turvallisuustietojen analyysi suoritetaan SPSS:n tai R:n avulla.
2. FAS (Full Analysis Set tai Intention-to-Treat Set): Sisältää osallistujat, jotka ovat saaneet vähintään yhden annoksen lääkettä ja joilla on saatavilla ensisijaiset tulostiedot (seerumin uraattitasot) ennen ja jälkeen hoidon.
3. PPS (Per-Protocol Set): Koostuu FAS-osallistujista, joilla ei ole merkittäviä protokollarikkomuksia, kuten merkittäviä sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien rikkomuksia, kiellettyjen lääkkeiden käyttöä tai sitoutumisongelmia. Tehokkuusanalyysi tehdään ensisijaisesti PPS:n kanssa, ja lisäanalyysi tehdään FAS:ssa.

3) Tehokkuusanalyysi Ensisijainen analyysipopulaatio on PPS, jonka herkkyysanalyysi suoritetaan FAS:ssa.

4) Turvallisuusanalyysi Ensisijainen analyysipopulaatio on SAS. Kuvaavia tilastoja esitetään ja analysoidaan kaikista tutkimuslääkkeen annon jälkeen ilmenneistä haittatapahtumista sekä kliinisistä laboratoriotuloksista, elintoiminnoista, fyysisistä tutkimuksista, EKG-tutkimuksista ja maksan toimintakokeista.