Personalizovaná neoantigenová vakcína proti rakovině NECVAX-NEO1 v anti-PD-1/PD-L1 terapii u pacientů se solidními nádory

Kritéria zahrnutí:

1. Pacienti schopni porozumět pokynům a dodržovat je během studie.
2. Pacienti schopní a ochotní dát písemný informovaný souhlas (podepsaný a datovaný).
3. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví.
4. Pacienti ve věku alespoň 18 let v době podpisu ICF.
5. Pacienti se solidními nádory s měřitelným onemocněním podle RECIST 1.1, u nichž je plánována léčba inhibitorem PD-1 nebo PDL1 jako standardní léčebné terapie první nebo druhé linie podle národních/ústavních doporučení:
6. Pacienti s nádorem nebo metastázou přístupní pro řízenou biopsii jehlou nebo resekci.

7. Pacienti s adekvátní funkcí kostní dřeně při screeningu potvrzenou na začátku studie, včetně:

   1. absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109/l; pacienti s dokumentovanou benigní cyklickou neutropenií jsou způsobilí, pokud je počet bílých krvinek ≥1,5 × 109/l, s ANC ≥1,0 ​​× 109/l, leukocyty ≥4,0 × 109/l a lymfocyty ≥0,6 × 109/l;
   2. krevní destičky ≥ 100 × 109/l;
   3. hemoglobin ≥9 g/dl (může být podán transfuzí);
8. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <1,5 × horní hranice normálu (ULN); pacienti léčení antagonisty vitaminu K jsou vhodní, pokud INR <3 (při screeningu a potvrzeno na začátku).

9. Pacienti s adekvátní jaterní funkcí při screeningu, potvrzeným při výchozím stavu, definovaným

   1. hladina celkového bilirubinu ≤1,5 ​​× ULN; pacienti s prokázanou Gilbertovou chorobou jsou povoleni, pokud celkový bilirubin ≤3 × ULN;
   2. hladina aspartátaminotransferázy (AST) ≤2,5 × ULN a hladina alaninaminotransferázy (ALT) ≤2,5 × ULN, nebo u pacientů s dokumentovaným metastatickým onemocněním jater hladiny AST a ALT ≤5 × ULN.
10. Pacienti s adekvátní renální funkcí při screeningu, potvrzenou na začátku, definovanou odhadovanou rychlostí glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min pomocí 2021 CKD-EPI rovnice kreatininu (eGFR =142*min (standardizovaný Scr/K, 1)α*max (standardizovaný Scr/K, 1)-1,200 *0,9938Věk *1,012 [pokud jsou ženy] kde K = 0,7 [ženy] nebo 0,9 [muži], α = -0,241 [ženy] nebo -0,302 [muži], min = označuje minimum Scr/K nebo 1 a max = označuje maximum Scr/K nebo 1).
11. Pacienti musí být schopni podstoupit MRI nebo CT vyšetření pro sledování nádoru.
12. Pacienti s výkonnostním stavem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
13. Předpokládaná délka života nejméně 6 měsíců v době podpisu ICF, podle úsudku zkoušejícího v době podpisu ICF.

Kritéria vyloučení:

Lékařská a chirurgická historie a nemoci

1. Anamnéza jakéhokoli onemocnění, metabolické dysfunkce, nálezu fyzikálního vyšetření nebo klinického laboratorního nálezu, který na základě úsudku zkoušejícího poskytuje důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které kontraindikují použití IMP nebo které by mohly ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystaví pacienta vysokému riziku komplikací léčby.
2. Symptomatická metastáza v mozku.
3. Jakákoli významná komorbidita, která podle úsudku vyšetřovatele činí dodržování podmínek studie nepravděpodobným pacientem.
4. Předchozí maligní onemocnění (jiné než nádorové onemocnění pro tuto studii) za posledních 5 let (kromě adekvátně léčených nemelanomových kožních karcinomů a karcinomu in situ kůže, močového měchýře, děložního čípku, tlustého střeva/rekta, prsu nebo prostaty), pokud remise bez další recidivy bylo dosaženo alespoň 2 roky před screeningem a pacient je považován za vyléčeného, ​​aniž by byla nutná nebo se nepředpokládalo, že bude zapotřebí další terapie.
5. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.

6. Vrozené nebo jakékoli jiné syndromy imunodeficience nebo jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění, které by se mohlo zhoršit po podání imunostimulační látky, kromě:

   1. vhodní jsou pacienti s vitiligem, psoriázou, alopecií nevyžadující imunosupresivní léčbu.
   2. podávání steroidů cestou, o které je známo, že vede k minimální systémové expozici (lokální, intranazální, intraokulární nebo inhalační), což je přijatelné.
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné nekontrolované hypertenze (vysoký krevní tlak navzdory kombinované léčbě s diuretiky/CCB/ACE nebo ARB).
8. Známá předchozí přecitlivělost na IMP nebo jakoukoli složku v jeho formulacích nebo na jakýkoli jiný lék plánovaný nebo pravděpodobně podávaný během studie, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥3).
9. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (stupeň NCI CTCAE v5.0 >1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤2 nebo jiné AE stupně ≤2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné.

10. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy (pokud existuje některý ze zdravotních stavů na začátku studie, pacient by neměl být léčen), včetně

    1. imunitní kolitida
    2. zánětlivé onemocnění střev
    3. těžké zvracení nebo průjem v anamnéze, které se na začátku nezměnily na 1. stupeň
    4. imunitní pneumonitida
    5. plicní fibróza
    6. psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování
    7. laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není pro vstup do této studie vhodný.
11. Anamnéza resekce tenkého střeva nebo jiné velké gastrointestinální operace
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky (jak při screeningu, tak ve výchozím stavu).
13. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) nebo známého syndromu získané imunodeficience nebo gramnegativních bakterií rezistentních na více léčiv.
14. Pacienti se zvýšeným anesteziologickým rizikem (např. známé nebo předpokládané potíže s dýchacími cestami), pokud je nutná celková anestezie.
15. Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení (např. koagulopatie) a pacientů užívajících antikoagulancia.
16. Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test protilátek proti HCV pozitivní).
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo ženy ve fertilním věku (definované jako každá žena, která není chirurgicky sterilní s hysterektomií a/nebo bilaterální ooforektomií nebo ≥ 12 měsíců amenorey a ve věku alespoň 50 let), které nejsou ochotné používat vysoce účinné metody antikoncepce až 6 měsíců po poslední dávce IMP. Muži ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni použít vysoce účinnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuli těhotenství s jakoukoli partnerkou během studie a do 90 dnů po poslední dávce IMP
18. Známá anamnéza zneužívání drog/látek. Předchozí a souběžná léčba
19. Živé vakcíny do 30 dnů před zkušební léčbou.
20. Léčba jakýmkoli jiným lékem v klinické studii do 30 dnů před screeningem.
21. Jakýkoli jiný stav nebo léčba, která by podle názoru zkoušejícího mohla narušit hodnocení.
22. Současné zneužívání drog nebo návykových látek.

23. Chronická souběžná léčba během 2 týdnů před zkušební léčbou nebo očekávaná během období zkušební léčby s:

    1. kortikosteroidy (kromě systémových kortikosteroidů až do 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentní denní dávky [perorální, intramuskulární nebo intravenózní]).
    2. imunosupresivní látky.
    3. antibiotika.
    4. jakákoli jiná protinádorová léčba nebo současná protinádorová léčba (kromě jiných inhibitorů kontrolních bodů v kombinaci s monoklonální protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1), například cytoredukční terapie, radioterapie s výjimkou paliativního krátkého průběhu, omezené pole (tj. ≤ 10 frakcí a ≤ 30 % postižení kostní dřeně nebo podle ústavního standardu) radioterapii, která může být podávána během studie. Dávkování IMP však musí být pozastaveno nejméně 14 dnů před zahájením radioterapie a nesmí být obnoveno dříve než 14 dnů po poslední radioterapeutické frakci, cytokinové terapii, s výjimkou erytropoetinu.

    Ostatní

24. Neschopnost porozumět požadavkům protokolu, pokynům a omezením týkajícím se hodnocení, povaze, rozsahu a možným důsledkům hodnocení.
25. Je nepravděpodobné, že by vyhověl požadavkům protokolu, pokynům a omezením souvisejícím se zkouškou (např. nespolupracující přístup, neschopnost vrátit se na následné návštěvy a nepravděpodobnost dokončení zkoušky).
26. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
27. Jakýkoli stav, který má za následek nepřiměřené riziko pro pacienta během účasti ve studii podle zkoušejícího.