Spersonalizowana szczepionka przeciwnowotworowa ukierunkowana na neoantygen NECVAX-NEO1 w terapii anty-PD-1/PD-L1 u pacjentów z guzami litymi

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci są w stanie zrozumieć i przestrzegać instrukcji podczas badania.
2. Pacjenci zdolni i chętni do wyrażenia pisemnej świadomej zgody (podpisanej i opatrzonej datą).
3. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej.
4. Pacjenci w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania ICF.
5. Pacjenci z guzami litymi i chorobą mierzalną zgodnie z RECIST 1.1, planowani do leczenia inhibitorem PD-1 lub PDL1 jako leczenie standardowe pierwszej lub drugiej linii zgodnie z wytycznymi krajowymi/instytucjonalnymi:
6. Pacjenci z nowotworem lub przerzutami, których można poddać biopsji lub resekcji pod kontrolą.

7. Pacjenci z odpowiednią funkcją szpiku kostnego w badaniu przesiewowym, potwierdzoną na początku badania, w tym:

   1. bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 109/l; do badania kwalifikują się pacjenci z udokumentowaną łagodną cykliczną neutropenią, jeśli liczba białych krwinek wynosi ≥1,5 × 109/l, ANC ≥1,0 ​​× 109/l, leukocyty ≥4,0 × 109/l i limfocyty ≥0,6 × 109/l;
   2. płytki krwi ≥ 100 × 109/l;
   3. hemoglobina ≥9 g/dl (mogła zostać przetoczona);
8. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <1,5 × górna granica normy (GGN); pacjenci leczeni antagonistą witaminy K kwalifikują się, jeśli INR <3 (w badaniu przesiewowym i potwierdzonym na początku badania).

9. Pacjenci z odpowiednią funkcją wątroby w badaniu przesiewowym, potwierdzoną na początku badania, zdefiniowaną przez

   1. poziom bilirubiny całkowitej ≤1,5 ​​× GGN; dopuszcza się pacjentów z udokumentowaną chorobą Gilberta, jeśli bilirubina całkowita ≤3 × GGN;
   2. poziom aminotransferazy asparaginianowej (AST) ≤2,5 × GGN i poziom aminotransferazy alaninowej (ALT) ≤2,5 × GGN lub, w przypadku pacjentów z udokumentowaną chorobą przerzutową do wątroby, poziom AST i ALT ≤5 × GGN.
10. Pacjenci z odpowiednią czynnością nerek w badaniu przesiewowym, potwierdzoną na początku badania, zdefiniowaną na podstawie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥ 30 ml/min przy użyciu równania kreatyniny CKD-EPI z 2021 r. (eGFR =142*min(standaryzowane Scr/K, 1)α*max (standaryzowany Scr/K, 1) -1,200 *0,9938 Wiek *1,012 [jeśli kobieta] gdzie K = 0,7 [kobiety] lub 0,9 [mężczyźni], α = -0,241 [kobiety] lub -0,302 [mężczyźni], min = wskazuje minimum Scr/K lub 1, a max = wskazuje maksimum Scr/K lub 1).
11. Pacjenci muszą mieć możliwość poddania się badaniu MRI lub tomografii komputerowej w celu obserwacji guza.
12. Pacjenci ze stanem sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
13. Zgodnie z oceną Badacza wydaną w chwili podpisania ICF, oczekiwana długość życia wynosi co najmniej 6 miesięcy w momencie podpisania ICF.

Kryteria wykluczenia:

Historia medyczna i chirurgiczna oraz choroby

1. Historia wszelkich chorób, dysfunkcji metabolicznych, wyników badania fizykalnego lub wyników badań laboratoryjnych, które w ocenie Badacza dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania IMP lub który może mieć wpływ na interpretację wyników badania lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia.
2. Objawowe przerzuty do mózgu.
3. Jakakolwiek istotna choroba współistniejąca, która według oceny Badacza sprawia, że ​​przestrzeganie przez pacjenta warunków badania jest mało prawdopodobne.
4. Przebyta choroba nowotworowa (inna niż choroba nowotworowa w tym badaniu) w ciągu ostatnich 5 lat (z wyjątkiem odpowiednio leczonych nieczerniakowych nowotworów skóry i raka in situ skóry, pęcherza moczowego, szyjki macicy, okrężnicy/odbytnicy, piersi lub prostaty), chyba że pełne remisja bez dalszych nawrotów została osiągnięta co najmniej 2 lata przed badaniem przesiewowym i uznaje się, że pacjent został wyleczony bez konieczności stosowania lub przewidywania konieczności stosowania dodatkowej terapii.
5. Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.

6. Wrodzone lub inne zespoły niedoboru odporności lub jakakolwiek czynna choroba autoimmunologiczna, której stan może ulec pogorszeniu po przyjęciu środka immunostymulującego, z wyjątkiem:

   1. kwalifikują się pacjenci z bielactwem nabytym, łuszczycą, łysieniem niewymagającym leczenia immunosupresyjnego.
   2. podawanie steroidów drogą, o której wiadomo, że powoduje minimalną ekspozycję ogólnoustrojową (miejscowo, donosowo, do oka lub wziewnie), co jest dopuszczalne.
7. Niekontrolowana choroba współistniejąca w wywiadzie, w tym między innymi niekontrolowane nadciśnienie (wysokie ciśnienie krwi pomimo leczenia skojarzonego z lekami moczopędnymi/CCB/ACE lub ARB).
8. Znana wcześniej nadwrażliwość na IMP lub jakikolwiek składnik jego postaci użytkowej lub jakikolwiek inny lek zaplanowany lub prawdopodobnie podany w trakcie badania, w tym znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (NCI CTCAE v5.0 stopień ≥3).
9. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszym leczeniem (NCI CTCAE v5.0 stopień >1); jednakże dopuszczalne są łysienie, neuropatia czuciowa stopnia ≤2 lub inne działania niepożądane stopnia ≤2, które w ocenie badacza nie stanowią zagrożenia dla bezpieczeństwa.

10. Inne ciężkie, ostre lub przewlekłe schorzenia (jeśli na początku leczenia występował jeden z schorzeń, pacjent nie powinien być leczony), w tym

    1. immunologiczne zapalenie jelita grubego
    2. choroba zapalna jelit
    3. ciężkie wymioty lub biegunka w wywiadzie, które na początku badania nie ustąpiły do ​​stopnia 1
    4. immunologiczne zapalenie płuc
    5. zwłóknienie płuc
    6. choroby psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze
    7. nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podaniem leczenia próbnego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie Badacza, sprawić, że pacjent nie będzie kwalifikował się do udziału w tym badaniu.
11. Historia operacji resekcji jelita cienkiego lub innej poważnej operacji przewodu pokarmowego
12. Aktywna infekcja wymagająca ogólnoustrojowej terapii antybiotykami (zarówno podczas badania przesiewowego, jak i podczas wizyty początkowej).
13. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności lub wielolekooporne bakterie Gram-ujemne.
14. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem anestezjologicznym (np. znane lub przewidywane trudności w drogach oddechowych), jeśli wymagane jest znieczulenie ogólne.
15. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem krwawienia (np. koagulopatie) i pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe.
16. Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na obecność przeciwciał anty-HCV jest dodatni).
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub kobiety w wieku rozrodczym (definiowane jako każda kobieta, która nie jest sterylna chirurgicznie, po histerektomii i/lub obustronnym wycięciu jajników lub ma ≥ 12 miesięcy braku miesiączki i co najmniej 50 lat) nie chcąca stosować wysoce skutecznych leków metody kontroli urodzeń do 6 miesięcy od ostatniej dawki IMP. Mężczyźni w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować wysoce skutecznej metody kontroli urodzeń, aby uniknąć ciąży z jakimkolwiek partnerem w trakcie badania i do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki IMP
18. Znana historia nadużywania narkotyków/substancji. Wcześniejsze i jednoczesne leki
19. Żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed leczeniem próbnym.
20. Leczenie jakimkolwiek innym lekiem z badania klinicznego w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym.
21. Każdy inny stan lub leczenie, które w opinii Badacza może zakłócać badanie.
22. Bieżące nadużywanie narkotyków lub substancji.

23. Przewlekła terapia skojarzona w ciągu 2 tygodni przed leczeniem próbnym lub spodziewana w okresie leczenia próbnego z:

    1. kortykosteroidy (z wyjątkiem kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawce do 10 mg prednizolonu lub równoważnej dawki dobowej [doustnej, domięśniowej lub dożylnej]).
    2. środki immunosupresyjne.
    3. antybiotyki.
    4. jakakolwiek inna terapia przeciwnowotworowa lub równoczesne leczenie przeciwnowotworowe (z wyjątkiem innych inhibitorów punktów kontrolnych w połączeniu z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 lub anty-PD-L1), np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia z wyjątkiem krótkotrwałego leczenia paliatywnego, ograniczone pole (tj. ≤10 frakcji i ≤30% zajęcia szpiku kostnego lub zgodnie ze standardem instytucjonalnym) radioterapią, która może być stosowana podczas badania. Jednakże podawanie IMP należy przerwać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem radioterapii i nie można go wznawiać wcześniej niż co najmniej 14 dni po ostatniej frakcji radioterapii, czyli terapii cytokinami, z wyjątkiem erytropoetyny.

    Inny

24. Niemożność zrozumienia wymagań Protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z badaniem, charakteru, zakresu i możliwych konsekwencji badania.
25. Mało prawdopodobne, że pacjent zastosuje się do wymogów Protokołu, instrukcji i ograniczeń związanych z badaniem (np. postawa niechętna do współpracy, niemożność powrotu na wizyty kontrolne i nieprawdopodobieństwo ukończenia badania).
26. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
27. Według Badacza każdy stan, który powoduje nadmierne ryzyko dla pacjenta podczas udziału w badaniu.