Vacina personalizada contra câncer direcionada a neoantígenos NECVAX-NEO1 em terapia anti-PD-1/PD-L1 em ​​pacientes com tumores sólidos

Critérios de inclusão:

1. Pacientes capazes de compreender e seguir as instruções durante o estudo.
2. Pacientes capazes e dispostos a dar consentimento informado por escrito (assinado e datado).
3. Pacientes do sexo masculino ou feminino.
4. Pacientes com idade mínima de 18 anos no momento da assinatura do TCLE.
5. Pacientes com tumores sólidos com doença mensurável de acordo com RECIST 1.1, planejados para serem tratados com um inibidor de PD-1 ou PDL1 como terapia padrão de primeira ou segunda linha de acordo com as diretrizes nacionais/institucionais:
6. Pacientes com tumor ou metástase acessíveis para biópsia ou ressecção guiada por agulha.

7. Pacientes com função adequada da medula óssea na triagem, confirmada na linha de base, incluindo:

   1. contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 × 109/L; pacientes com neutropenia cíclica benigna documentada são elegíveis se a contagem de leucócitos for ≥1,5 × 109/L, com ANC ≥1,0 ​​× 109/L, leucócitos ≥4,0 × 109/L e linfócitos ≥0,6 × 109/L;
   2. plaquetas ≥ 100 × 109/L;
   3. hemoglobina ≥9 g/dL (pode ter sido transfundida);
8. Razão Normalizada Internacional (INR) <1,5 × o limite superior do normal (LSN); pacientes tratados com antagonista da vitamina K são elegíveis se INR <3 (na triagem e confirmado na linha de base).

9. Pacientes com função hepática adequada na triagem, confirmada na linha de base, definida por

   1. nível de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; pacientes com doença de Gilbert documentada são permitidos se bilirrubina total ≤3 × LSN;
   2. nível de aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 × LSN e nível de alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN, ou, para pacientes com doença metastática documentada no fígado, níveis de AST e ALT ≤5 × LSN.
10. Pacientes com função renal adequada na triagem, confirmada na linha de base, definida pela taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min usando a equação de creatinina 2021 CKD-EPI (TFGe =142*min(Scr/K padronizado, 1)α*max (Scr/K padronizado, 1)-1.200 *0,9938Idade *1,012 [se mulher] onde K = 0,7 [mulheres] ou 0,9 [homens], α = -0,241 [mulheres] ou -0,302 [masculinos], min = indica o mínimo de Scr/K ou 1, e max = indica o máximo de Scr/K ou 1).
11. Os pacientes devem ser submetidos a ressonância magnética ou tomografia computadorizada para acompanhamento do tumor.
12. Pacientes com status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
13. Expectativa de vida de pelo menos 6 meses no momento da assinatura do TCLE, de acordo com o julgamento do Investigador no momento da assinatura do TCLE.

Critérios de exclusão:

História médica e cirúrgica e doenças

1. História de qualquer doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que, com base no julgamento do investigador, forneça uma suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso do ME ou que possa afetar a interpretação dos resultados do ensaio. ou tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento.
2. Metástase cerebral sintomática.
3. Qualquer comorbidade significativa que, de acordo com o julgamento do Investigador, torne improvável a adesão do paciente às condições do estudo.
4. Doença maligna prévia (além da doença tumoral para este estudo) nos últimos 5 anos (exceto câncer de pele não-melanoma adequadamente tratado e carcinoma in situ de pele, bexiga, colo do útero, cólon/reto, mama ou próstata), a menos que um diagnóstico completo a remissão sem recorrência adicional foi alcançada pelo menos 2 anos antes da triagem, e o paciente é considerado curado sem nenhuma terapia adicional necessária ou prevista para ser necessária.
5. Transplante prévio de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco.

6. Síndromes de imunodeficiência congênita ou qualquer outra, ou qualquer doença autoimune ativa que possa piorar ao receber um agente imunoestimulante, exceto:

   1. pacientes com vitiligo, psoríase, alopecia que não requerem tratamento imunossupressor, são elegíveis.
   2. administração de esteróides por uma via conhecida por resultar em uma exposição sistêmica mínima (tópica, intranasal, introocular ou inalação), o que é aceitável.
7. História de doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, hipertensão não controlada (pressão arterial elevada apesar da terapia combinada com diurético/BCC/ECA ou BRA).
8. Hipersensibilidade prévia conhecida ao ME ou qualquer componente em suas formulações ou qualquer outro medicamento programado ou provável de ser administrado durante o estudo, incluindo reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥3).
9. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v5.0 Grau >1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial de grau ≤2 ou outros EAs de grau ≤2 que não constituam um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis.

10. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves (se houver uma das condições médicas iniciais, o paciente não deve ser tratado), incluindo

    1. colite imunológica
    2. doença inflamatória intestinal
    3. história de vómitos ou diarreia graves sem resolução para Grau 1 no início do estudo
    4. pneumonite imunológica
    5. fibrose pulmonar
    6. condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo
    7. anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento no estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do Investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.
11. História de cirurgia de ressecção do intestino delgado ou outra cirurgia gastrointestinal importante
12. Infecção ativa que requer terapia sistêmica com antibióticos (tanto na triagem quanto na linha de base).
13. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida ou bactérias gram-negativas multirresistentes.
14. Pacientes com risco anestesiológico aumentado (por ex. via aérea difícil conhecida ou prevista) se for necessária anestesia geral.
15. Pacientes com risco aumentado de sangramento (por ex. coagulopatias) e pacientes em uso de anticoagulantes.
16. Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV positivo ou RNA do HCV se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo).
17. Mulheres grávidas ou amamentando, ou mulheres com potencial para engravidar (definidas como qualquer mulher que não seja cirurgicamente estéril, com histerectomia e/ou ooforectomia bilateral ou ≥ 12 meses de amenorreia e pelo menos 50 anos de idade) que não estejam dispostas a usar medicamentos altamente eficazes métodos anticoncepcionais até 6 meses após a última dose de ME. Homens com potencial para engravidar que não desejam usar um método anticoncepcional altamente eficaz para evitar a gravidez de qualquer parceiro durante o estudo e até 90 dias após a última dose de ME
18. História conhecida de abuso de drogas/substâncias. Medicação prévia e concomitante
19. Vacinas vivas nos 30 dias anteriores ao tratamento experimental.
20. Tratamento com qualquer outro medicamento de ensaio clínico dentro de 30 dias, antes da triagem.
21. Qualquer outra condição ou tratamento que, na opinião do Investigador, possa interferir no estudo.
22. Abuso atual de drogas ou substâncias.

23. Terapia simultânea crônica dentro de 2 semanas antes do tratamento experimental ou esperada durante o período de tratamento experimental com:

    1. corticosteróides (exceto corticosteróides sistêmicos até 10 mg de prednisolona ou dose diária equivalente [oral, intramuscular ou intravenosa]).
    2. agentes imunossupressores.
    3. antibióticos.
    4. qualquer outra terapia anticâncer ou tratamento anticâncer concomitante (exceto para outros inibidores de checkpoint em combinação com o anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1), por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia com exceção de tratamento paliativo de curta duração, campo limitado (ou seja, ≤10 frações e ≤30% de envolvimento da medula óssea ou por padrão institucional) radioterapia, que pode ser administrada durante o ensaio. Contudo, a dosagem do ME deve ser suspensa pelo menos 14 dias antes do início da radioterapia e não deve ser retomada até pelo menos 14 dias após a última fração da radioterapia, terapia com citocinas, exceto eritropoetina.

    Outro

24. Incapacidade de compreender os requisitos do Protocolo, as instruções e as restrições relacionadas com o ensaio, a natureza, o âmbito e as possíveis consequências do ensaio.
25. É pouco provável que cumpra os requisitos do Protocolo, as instruções e as restrições relacionadas com o ensaio (por exemplo, atitude não cooperativa, incapacidade de regressar para visitas de acompanhamento e improbabilidade de concluir o ensaio).
26. Incapacidade jurídica ou capacidade jurídica limitada.
27. Qualquer condição que resulte em risco indevido para o paciente durante a participação no estudo, de acordo com o Investigador.