Vacuna contra el cáncer personalizada dirigida a neoantígenos NECVAX-NEO1 en la terapia anti-PD-1/PD-L1 en pacientes con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

1. Pacientes capaces de comprender y seguir instrucciones durante el ensayo.
2. Pacientes capaces y dispuestos a dar su consentimiento informado por escrito (firmado y fechado).
3. Pacientes masculinos o femeninos.
4. Pacientes que tengan al menos 18 años en el momento de la firma de la CIF.
5. Pacientes con tumores sólidos con enfermedad mensurable según RECIST 1.1, que planean ser tratados con un inhibidor de PD-1 o PDL1 como terapia estándar de atención de primera o segunda línea de acuerdo con las pautas nacionales/institucionales:
6. Pacientes con tumor o metástasis accesibles para biopsia con aguja guiada o resección.

7. Pacientes con función adecuada de la médula ósea en el momento de la selección, confirmados al inicio, incluidos:

   1. recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 109/l; los pacientes con neutropenia cíclica benigna documentada son elegibles si el recuento de glóbulos blancos es ≥1,5 × 109/l, con RAN ≥1,0 ​​× 109/l, leucocitos ≥4,0 × 109/l y linfocitos ≥0,6 × 109/l;
   2. plaquetas ≥ 100 × 109/L;
   3. hemoglobina ≥9 g/dL (puede haber sido transfundida);
8. Relación normalizada internacional (INR) <1,5 × el límite superior normal (LSN); los pacientes tratados con antagonista de la vitamina K son elegibles si INR <3 (en la selección y confirmado al inicio).

9. Pacientes con función hepática adecuada en el momento de la selección, confirmada al inicio, definida por

   1. nivel de bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN; se permiten pacientes con enfermedad de Gilbert documentada si bilirrubina total ≤3 × LSN;
   2. nivel de aspartato aminotransferasa (AST) ≤2,5 × LSN y nivel de alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN o, para pacientes con enfermedad metastásica documentada en el hígado, niveles de AST y ALT ≤5 × LSN.
10. Pacientes con función renal adecuada en el momento de la selección, confirmada al inicio, definida por la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) ≥ 30 ml/min utilizando la ecuación de creatinina CKD-EPI 2021 (eGFR = 142*min(Scr/K estandarizada, 1)α*max (Scr/K estandarizado, 1)-1.200 *0,9938Edad *1,012 [si es mujer] donde K = 0,7 [mujeres] o 0,9 [hombres], α = -0,241 [mujeres] o -0,302 [hombres], min = indica el mínimo de Scr/K o 1, y max = indica el máximo de Scr/K o 1).
11. Los pacientes deben poder someterse a una resonancia magnética o una tomografía computarizada para el seguimiento del tumor.
12. Pacientes con estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
13. Esperanza de vida de al menos 6 meses al momento de la firma del ICF, según criterio del Investigador al momento de la firma del ICF.

Criterios de exclusión:

Historia médica y quirúrgica, y enfermedades.

1. Antecedentes de cualquier enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, según el criterio del investigador, proporcione una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso del IMP o que pueda afectar la interpretación de los resultados del ensayo. o hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
2. Metástasis cerebral sintomática.
3. Cualquier comorbilidad significativa que, según el criterio del investigador, haga poco probable el cumplimiento por parte del paciente de las condiciones del ensayo.
4. Enfermedad maligna previa (que no sea la enfermedad tumoral de este ensayo) dentro de los últimos 5 años (excepto cánceres de piel no melanoma y carcinoma in situ de piel, vejiga, cuello uterino, colon/recto, mama o próstata tratados adecuadamente) a menos que se complete la remisión sin más recurrencia se logró al menos 2 años antes de la selección, y se considera que el paciente se ha curado sin que se requiera o se anticipe que se requerirá terapia adicional.
5. Trasplante de órganos previo, incluido el alotrasplante de células madre.

6. Síndromes de inmunodeficiencia congénita o de cualquier otro tipo, o cualquier enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunoestimulante, excepto:

   1. Son elegibles los pacientes con vitiligo, psoriasis, alopecia que no requieran tratamiento inmunosupresor.
   2. administración de esteroides a través de una ruta que se sabe que produce una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, introocular o inhalación), que es aceptable.
7. Antecedentes de enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, hipertensión no controlada (presión arterial alta a pesar de la terapia combinada con diuréticos, BCC, ECA o ARA II).
8. Hipersensibilidad previa conocida al IMP o cualquier componente de sus formulaciones o cualquier otro medicamento programado o que probablemente se administre durante el ensayo, incluidas reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥3).
9. Toxicidad persistente relacionada con el tratamiento previo (NCI CTCAE v5.0 Grado >1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤2 u otros EA de grado ≤2 que no constituyan un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.

10. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (si existe una de las afecciones médicas al inicio del estudio, el paciente no debe recibir tratamiento), incluidas

    1. colitis inmune
    2. enfermedad inflamatoria intestinal
    3. antecedentes de vómitos o diarrea intensos que no se han resuelto al grado 1 al inicio
    4. neumonitis inmune
    5. fibrosis pulmonar
    6. Condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo.
    7. anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el ensayo o la administración del tratamiento del ensayo o pueden interferir con la interpretación de los resultados del ensayo y, a juicio del Investigador, harían que el paciente fuera inadecuado para participar en este ensayo.
11. Antecedentes de cirugía de resección del intestino delgado u otra cirugía gastrointestinal mayor
12. Infección activa que requiere terapia sistémica con antibióticos (tanto en la selección como al inicio).
13. Antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido o bacterias gramnegativas resistentes a múltiples fármacos.
14. Los pacientes con mayor riesgo anestesiológico (p. ej. vía aérea difícil conocida o prevista) si se requiere anestesia general.
15. Los pacientes con mayor riesgo de hemorragia (p. ej. coagulopatías) y pacientes en tratamiento con anticoagulantes.
16. Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de cribado de anticuerpos anti-VHC es positiva).
17. Mujeres que están embarazadas o amamantando, o mujeres en edad fértil (definidas como cualquier mujer que no sea quirúrgicamente estéril con una histerectomía y/o ooforectomía bilateral o ≥ 12 meses de amenorrea y al menos 50 años de edad) que no estén dispuestas a utilizar productos altamente eficaces. métodos anticonceptivos hasta 6 meses después de la última dosis de IMP. Hombres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz para evitar el embarazo con cualquier pareja durante el estudio y hasta 90 días después de la última dosis de IMP.
18. Historia conocida de abuso de drogas/sustancias. Medicación previa y concomitante
19. Vacunas vivas dentro de los 30 días anteriores al tratamiento del ensayo.
20. Tratamiento con cualquier otro medicamento de ensayo clínico dentro de los 30 días anteriores a la selección.
21. Cualquier otra condición o tratamiento que, a juicio del Investigador, pueda interferir con el ensayo.
22. Abuso actual de drogas o sustancias.

23. Terapia crónica concurrente dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento de prueba o esperada durante el período de tratamiento de prueba con:

    1. corticosteroides (excepto corticosteroides sistémicos hasta 10 mg de prednisolona o una dosis diaria equivalente [oral, intramuscular o intravenosa]).
    2. agentes inmunosupresores.
    3. antibióticos.
    4. cualquier otra terapia contra el cáncer o tratamiento contra el cáncer concurrente (excepto otros inhibidores de puntos de control en combinación con el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1), por ejemplo, terapia citorreductora, radioterapia con la excepción de un curso corto paliativo, campo limitado (es decir, ≤10 fracciones y ≤30 % de afectación de la médula ósea o según el estándar institucional), que se puede administrar durante el ensayo. Sin embargo, la dosificación de IMP debe suspenderse al menos 14 días antes del inicio de la radioterapia y no debe reanudarse hasta al menos 14 días después de la última fracción de radioterapia, terapia con citocinas, excepto eritropoyetina.

    Otro

24. Incapacidad para comprender los requisitos del Protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el ensayo, la naturaleza, el alcance y las posibles consecuencias del ensayo.
25. Es poco probable que cumpla con los requisitos del Protocolo, las instrucciones y las restricciones relacionadas con el ensayo (p. ej., actitud poco cooperativa, incapacidad para regresar para visitas de seguimiento e improbabilidad de completar el ensayo).
26. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
27. Cualquier condición que resulte en un riesgo indebido para el paciente durante la participación en el ensayo según el Investigador.