Vaccino antitumorale personalizzato mirato al neoantigene NECVAX-NEO1 nella terapia anti-PD-1/PD-L1 in pazienti con tumori solidi

Criteri di inclusione:

1. Pazienti in grado di comprendere e seguire le istruzioni durante lo studio.
2. Pazienti in grado e disposti a fornire il consenso informato scritto (firmato e datato).
3. Pazienti maschi o femmine.
4. Pazienti di età pari o superiore a 18 anni al momento della firma dell'ICF.
5. Pazienti con tumori solidi con malattia misurabile secondo RECIST 1.1, programmati per essere trattati con un inibitore PD-1 o PDL1 come terapia standard di prima o seconda linea secondo le linee guida nazionali/istituzionali:
6. Pazienti con tumore o metastasi accessibili per agobiopsia guidata o resezione.

7. Pazienti con adeguata funzionalità del midollo osseo allo screening, confermata al basale, tra cui:

   1. conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L; i pazienti con neutropenia ciclica benigna documentata sono idonei se la conta dei globuli bianchi è ≥ 1,5 × 109/L, con ANC ≥ 1,0 × 109/L, leucociti ≥ 4,0 × 109/L e linfociti ≥ 0,6 × 109/L;
   2. piastrine ≥ 100 × 109/L;
   3. emoglobina ≥ 9 g/dL (potrebbe essere stata trasfusa);
8. Rapporto internazionale normalizzato (INR) <1,5 × il limite superiore della norma (ULN); i pazienti trattati con antagonisti della vitamina K sono eleggibili se INR <3 (allo screening e confermato al basale).

9. Pazienti con funzionalità epatica adeguata allo screening, confermata al basale, definita da

   1. livello di bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN; i pazienti con malattia di Gilbert documentata sono ammessi se bilirubina totale ≤ 3 × ULN;
   2. livello di aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 × ULN e livello di alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o, per i pazienti con malattia metastatica documentata al fegato, livelli di AST e ALT ≤5 × ULN.
10. Pazienti con funzionalità renale adeguata allo screening, confermata al basale, definita dalla velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min utilizzando l'equazione della creatinina CKD-EPI 2021 (eGFR =142*min(Scr/K standardizzato, 1)α*max (Scr/K standardizzato, 1)-1.200 *0,9938Età *1,012 [se femmina] dove K = 0,7 [femmine] o 0,9 [maschi], α = -0,241 [femmine] o -0,302 [maschi], min = indica il minimo di Scr/K o 1, e max = indica il massimo di Scr/K o 1).
11. I pazienti devono essere in grado di sottoporsi a risonanza magnetica o TC per il follow-up del tumore.
12. Pazienti con performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2.
13. Aspettativa di vita di almeno 6 mesi al momento della firma dell'ICF, secondo il giudizio dello sperimentatore al momento della firma dell'ICF.

Criteri di esclusione:

Anamnesi medica e chirurgica e malattie

1. Storia di qualsiasi malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame fisico o risultato clinico di laboratorio che, sulla base del giudizio dello sperimentatore, fornisca un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso dell'IMP o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento.
2. Metastasi cerebrali sintomatiche.
3. Qualsiasi comorbilità significativa che, secondo il giudizio dello sperimentatore, renda improbabile la compliance del paziente alle condizioni dello studio.
4. Pregressa malattia maligna (diversa dalla malattia tumorale per questo studio) negli ultimi 5 anni (ad eccezione dei tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati e del carcinoma in situ della pelle, della vescica, della cervice, del colon/retto, della mammella o della prostata) a meno che non sia stata effettuata una diagnosi completa la remissione senza ulteriore recidiva è stata ottenuta almeno 2 anni prima dello screening e si ritiene che il paziente sia stato guarito senza che fosse necessaria o si prevedesse che fosse necessaria alcuna terapia aggiuntiva.
5. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto di cellule staminali allogeniche.

6. Sindromi da immunodeficienza congenita o di altro tipo, o qualsiasi malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare durante la somministrazione di un agente immunostimolante, ad eccezione di:

   1. sono eleggibili i pazienti affetti da vitiligine, psoriasi, alopecia che non necessitano di trattamento immunosoppressivo.
   2. somministrazione di steroidi attraverso una via nota per comportare un'esposizione sistemica minima (topica, intranasale, intraoculare o inalazione), che è accettabile.
7. Storia di malattie intercorrenti non controllate, inclusa ma non limitata a ipertensione non controllata (pressione sanguigna alta nonostante la terapia di combinazione con diuretico/CCB/ACE o ARB).
8. Nota precedente ipersensibilità all'IMP o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni o qualsiasi altro farmaco programmato o probabile che venga somministrato durante lo studio, comprese note gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
9. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (grado NCI CTCAE v5.0 >1); tuttavia, l'alopecia, la neuropatia sensoriale di grado ≤2 o altri eventi avversi di grado ≤2 che non costituiscono un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili.

10. Altre condizioni mediche acute o croniche gravi (se è presente una delle condizioni mediche al basale, il paziente non deve essere trattato), comprese

    1. colite immunitaria
    2. malattia infiammatoria intestinale
    3. storia di vomito o diarrea grave che non si è risolta al Grado 1 al basale
    4. polmonite immunitaria
    5. fibrosi polmonare
    6. condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (entro l'ultimo anno) o attivo
    7. anomalie di laboratorio che potrebbero aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o potrebbero interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per l'ingresso in questo studio.
11. Anamnesi di intervento chirurgico di resezione dell'intestino tenue o altro intervento chirurgico gastrointestinale maggiore
12. Infezione attiva che richiede terapia sistemica con antibiotici (sia allo screening che al basale).
13. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota o batteri gram-negativi multiresistenti.
14. Pazienti con aumentato rischio anestesiologico (ad es. vie aeree difficili note o previste) se è necessaria l'anestesia generale.
15. Pazienti con aumentato rischio di sanguinamento (ad es. coagulopatie) e pazienti che assumono anticoagulanti.
16. Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o HCV RNA se il test di screening degli anticorpi anti-HCV è positivo).
17. Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile (definite come qualsiasi donna che non sia chirurgicamente sterile con un'isterectomia e/o ovariectomia bilaterale o ≥ 12 mesi di amenorrea e almeno 50 anni di età) non disposte a utilizzare farmaci altamente efficaci metodi contraccettivi fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di IMP. Maschi in età fertile non disposti a utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare una gravidanza con qualsiasi partner durante lo studio e fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP
18. Storia nota di abuso di farmaci/sostanze. Farmaci precedenti e concomitanti
19. Vaccini vivi entro 30 giorni prima del trattamento di prova.
20. Trattamento con qualsiasi altro farmaco in sperimentazione clinica entro 30 giorni, prima dello screening.
21. Qualsiasi altra condizione o trattamento che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe interferire con lo studio.
22. Attuale abuso di farmaci o sostanze.

23. Terapia concomitante cronica entro 2 settimane prima del trattamento in studio o prevista durante il periodo di trattamento in studio con:

    1. corticosteroidi (ad eccezione dei corticosteroidi sistemici fino a 10 mg di prednisolone o dose giornaliera equivalente [orale, intramuscolare o endovenosa]).
    2. agenti immunosoppressori.
    3. antibiotici.
    4. qualsiasi altra terapia antitumorale o trattamento antitumorale concomitante (ad eccezione di altri inibitori del checkpoint in combinazione con l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1), ad esempio terapia citoriduttiva, radioterapia ad eccezione di palliativa a ciclo breve, campo limitato (vale a dire, ≤10 frazioni e ≤30% di coinvolgimento del midollo osseo o secondo lo standard istituzionale), che può essere somministrata durante lo studio. Tuttavia, la somministrazione di IMP deve essere sospesa almeno 14 giorni prima dell'inizio della radioterapia e non deve essere ripresa fino ad almeno 14 giorni dopo l'ultima frazione radioterapica, terapia con citochine, ad eccezione dell'eritropoietina.

    Altro

24. Incapacità di comprendere i requisiti del Protocollo, le istruzioni e le restrizioni relative allo studio, la natura, la portata e le possibili conseguenze dello studio.
25. Improbabilità del rispetto dei requisiti del Protocollo, delle istruzioni e delle restrizioni relative allo studio (ad esempio, atteggiamento non collaborativo, incapacità di ritornare per le visite di follow-up e improbabilità di completare lo studio).
26. Incapacità giuridica o capacità giuridica limitata.
27. Qualsiasi condizione che, secondo lo sperimentatore, comporti un rischio eccessivo per il paziente durante la partecipazione allo studio.