Personalisierter Neoantigen-gerichteter Krebsimpfstoff NECVAX-NEO1 in der Anti-PD-1/PD-L1-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Patienten sind in der Lage, Anweisungen während der Studie zu verstehen und zu befolgen.
2. Patienten, die in der Lage und bereit sind, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben (unterschrieben und datiert).
3. Männliche oder weibliche Patienten.
4. Patienten, die zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung mindestens 18 Jahre alt sind.
5. Patienten mit soliden Tumoren mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1, die gemäß nationalen/institutionellen Richtlinien mit einem PD-1- oder PDL1-Inhibitor als Erst- oder Zweitlinien-Standardtherapie behandelt werden sollen:
6. Patienten mit Tumor oder Metastasierung, die für eine geführte Nadelbiopsie oder Resektion zugänglich sind.

7. Patienten mit ausreichender Knochenmarksfunktion beim Screening, bestätigt zu Studienbeginn, einschließlich:

   1. absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 109/L; Patienten mit dokumentierter gutartiger zyklischer Neutropenie sind teilnahmeberechtigt, wenn die Anzahl der weißen Blutkörperchen ≥ 1,5 × 109/L beträgt, mit ANC ≥ 1,0 × 109/L, Leukozyten ≥ 4,0 × 109/L und Lymphozyten ≥ 0,6 × 109/L;
   2. Blutplättchen ≥ 100 × 109/L;
   3. Hämoglobin ≥9 g/dl (möglicherweise transfundiert);
8. International Normalized Ratio (INR) <1,5 × die Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten, die mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelt werden, sind berechtigt, wenn der INR <3 ist (beim Screening und bestätigt bei Studienbeginn).

9. Patienten mit ausreichender Leberfunktion beim Screening, bestätigt zu Studienbeginn, definiert durch

   1. Gesamtbilirubinspiegel ≤1,5 ​​× ULN; Patienten mit dokumentierter Gilbert-Krankheit sind zugelassen, wenn das Gesamtbilirubin ≤3 × ULN beträgt;
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN und Alanin-Aminotransferase (ALT)-Spiegel ≤ 2,5 × ULN, oder bei Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung AST- und ALT-Spiegel ≤ 5 × ULN.
10. Patienten mit ausreichender Nierenfunktion beim Screening, bestätigt zu Studienbeginn, definiert durch geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 ml/min unter Verwendung der CKD-EPI-Kreatinin-Gleichung 2021 (eGFR = 142*min(standardisiertes Scr/K, 1)α*max (standardisierter Scr/K, 1)-1.200 *0,9938Alter *1,012 [wenn weiblich] wobei K = 0,7 [Frauen] oder 0,9 [Männer], α = -0,241 [Frauen] oder -0,302 [Männer], min = gibt das Minimum von Scr/K oder 1 an und max = gibt das Maximum von Scr/K oder 1 an.
11. Patienten müssen in der Lage sein, sich zur Tumornachsorge einer MRT- oder CT-Untersuchung zu unterziehen.
12. Patienten mit einem Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.
13. Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung, gemäß der Einschätzung des Prüfarztes zum Zeitpunkt der ICF-Unterzeichnung.

Ausschlusskriterien:

Medizinische und chirurgische Vorgeschichte und Krankheiten

1. Anamnese einer Krankheit, einer Stoffwechselstörung, eines Befundes einer körperlichen Untersuchung oder eines Befundes eines klinischen Labors, der nach Einschätzung des Prüfarztes einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründet, der die Verwendung des IMP kontraindiziert oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen.
2. Symptomatische Hirnmetastasierung.
3. Jede signifikante Komorbidität, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Einhaltung der Studienbedingungen durch den Patienten unwahrscheinlich macht.
4. Frühere bösartige Erkrankungen (außer der Tumorerkrankung für diese Studie) innerhalb der letzten 5 Jahre (außer ausreichend behandelter Nicht-Melanom-Hautkrebs und Carcinoma in situ der Haut, Blase, Gebärmutterhals, Dickdarm/Rektum, Brust oder Prostata), sofern keine vollständige Eine Remission ohne weitere Rezidive wurde mindestens 2 Jahre vor dem Screening erreicht und der Patient gilt als geheilt, ohne dass eine zusätzliche Therapie erforderlich war oder erwartet wurde.
5. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation.

6. Angeborene oder andere Immunschwächesyndrome oder jede aktive Autoimmunerkrankung, die sich bei Einnahme eines immunstimulierenden Mittels verschlimmern könnte, mit Ausnahme von:

   1. Patienten mit Vitiligo, Psoriasis und Alopezie, die keine immunsuppressive Behandlung benötigen, sind berechtigt.
   2. Verabreichung von Steroiden über einen Weg, der bekanntermaßen zu einer minimalen systemischen Exposition führt (topisch, intranasal, introokular oder inhalativ), was akzeptabel ist.
7. Vorgeschichte unkontrollierter interkurrenter Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte Hypertonie (Bluthochdruck trotz Kombinationstherapie mit Diuretikum/CCB/ACE oder ARB).
8. Bekannte frühere Überempfindlichkeit gegen das IMP oder einen Bestandteil seiner Formulierungen oder ein anderes Arzneimittel, das während der Studie verabreicht werden soll oder wahrscheinlich sein wird, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen gegen monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥3).
9. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie (NCI CTCAE v5.0 Grad >1); Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤2 oder andere Nebenwirkungen vom Grad ≤2, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen, sind jedoch akzeptabel.

10. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen (wenn zu Studienbeginn eine dieser Erkrankungen vorliegt, sollte der Patient nicht behandelt werden), einschließlich

    1. Immunkolitis
    2. entzündliche Darmerkrankung
    3. Schweres Erbrechen oder Durchfall in der Vorgeschichte, die zu Studienbeginn nicht auf Grad 1 abgeklungen waren
    4. Immunpneumonitis
    5. Lungenfibrose
    6. psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Selbstmordgedanken oder -verhaltens
    7. Laboranomalien, die das mit der Teilnahme an der Studie oder der Verabreichung von Studienbehandlungen verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Patient für die Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet ist.
11. Vorgeschichte einer Dünndarmresektion oder einer anderen größeren Magen-Darm-Operation
12. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie mit Antibiotika erfordert (sowohl beim Screening als auch bei Studienbeginn).
13. Bekannte Vorgeschichte eines humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder eines bekannten erworbenen Immundefizienzsyndroms oder multiresistenter gramnegativer Bakterien.
14. Patienten mit erhöhtem anästhesiologischem Risiko (z.B. bekannte oder vorhergesagte schwierige Atemwege), wenn eine Vollnarkose erforderlich ist.
15. Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko (z.B. Koagulopathien) und Patienten, die Antikoagulanzien einnehmen.
16. Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv).
17. Frauen, die schwanger sind oder stillen, oder Frauen im gebärfähigen Alter (definiert als jede Frau, die durch eine Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie nicht chirurgisch steril ist oder ≥ 12 Monate an Amenorrhoe leidet und mindestens 50 Jahre alt ist), sind nicht bereit, hochwirksam zu verwenden Methoden der Empfängnisverhütung bis zu 6 Monate nach der letzten IMP-Dosis. Männer im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, während der Studie und bis 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft mit irgendeinem Partner zu vermeiden
18. Bekannte Vorgeschichte von Drogen-/Substanzmissbrauch. Vorherige und begleitende Medikation
19. Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der Probebehandlung.
20. Behandlung mit einem anderen Medikament für klinische Studien innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening.
21. Jede andere Erkrankung oder Behandlung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Versuch beeinträchtigen könnte.
22. Aktueller Drogen- oder Substanzmissbrauch.

23. Chronische Begleittherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Probebehandlung oder voraussichtlich während der Probebehandlungsperiode mit:

    1. Kortikosteroide (ausgenommen systemische Kortikosteroide bis zu 10 mg Prednisolon oder eine entsprechende Tagesdosis [oral, intramuskulär oder intravenös]).
    2. Immunsuppressiva.
    3. Antibiotika.
    4. jede andere Krebstherapie oder begleitende Krebsbehandlung (mit Ausnahme anderer Checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit dem monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper), zum Beispiel zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie mit Ausnahme der palliativen Kurzzeitbehandlung, begrenztes Feld (d. h. ≤ 10 Fraktionen und ≤ 30 % Knochenmarkbeteiligung oder gemäß institutionellem Standard) Strahlentherapie, die während der Studie verabreicht werden kann. Allerdings muss die IMP-Dosierung mindestens 14 Tage vor Beginn der Strahlentherapie ausgesetzt werden und darf frühestens 14 Tage nach der letzten Strahlentherapiefraktion (Zytokintherapie, außer Erythropoetin) wieder aufgenommen werden.

    Andere

24. Unfähigkeit, die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen sowie die Art, den Umfang und die möglichen Konsequenzen der Studie zu verstehen.
25. Es ist unwahrscheinlich, dass die Protokollanforderungen, Anweisungen und studienbezogenen Einschränkungen eingehalten werden (z. B. unkooperative Haltung, Unfähigkeit, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren, und Unwahrscheinlichkeit, die Studie abzuschließen).
26. Geschäftsunfähigkeit oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit.
27. Jeder Zustand, der nach Angaben des Prüfarztes während der Studienteilnahme zu einem unangemessenen Risiko für den Patienten führt.