Personlig neoantigen-målrettet cancervaccine NECVAX-NEO1 i anti-PD-1/PD-L1-terapi hos patienter med solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Patienter i stand til at forstå og følge instruktioner under forsøget.
2. Patienter, der kan og vil give skriftligt informeret samtykke (underskrevet og dateret).
3. Mandlige eller kvindelige patienter.
4. Patienter på mindst 18 år på tidspunktet for ICF-signaturen.
5. Patienter med solide tumorer med målbar sygdom i henhold til RECIST 1.1, planlagt til at blive behandlet med en PD-1- eller PDL1-hæmmer som første- eller andenlinjes standardbehandlingsterapi i henhold til nationale/institutionelle retningslinjer:
6. Patienter med tumor eller metastaser tilgængelige for guidet nålebiopsi eller resektion.

7. Patienter med tilstrækkelig knoglemarvsfunktion ved screening, bekræftet ved baseline, herunder:

   1. absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 109/L; patienter med dokumenteret benign cyklisk neutropeni er kvalificerede, hvis antallet af hvide blodlegemer er ≥1,5 × 109/L, med ANC ≥1,0 ​​× 109/L, leukocytter ≥4,0 × 109/L og lymfocytter ≥0,6 × 109/L;
   2. blodplader ≥ 100 x 109/L;
   3. hæmoglobin ≥9 g/dL (kan være blevet transfunderet);
8. International Normalized Ratio (INR) <1,5 × den øvre grænse for normal (ULN); patienter behandlet med vitamin K-antagonist er kvalificerede, hvis INR <3 (ved screening og bekræftet ved baseline).

9. Patienter med tilstrækkelig leverfunktion ved screening, bekræftet ved baseline, defineret af

   1. totalt bilirubinniveau ≤1,5 ​​× ULN; patienter med dokumenteret Gilbert sygdom er tilladt, hvis total bilirubin ≤3 × ULN;
   2. aspartat aminotransferase (AST) niveau ≤2,5 × ULN og alanin aminotransferase (ALT) niveau ≤2,5 × ULN, eller, for patienter med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren, ASAT og ALAT niveauer ≤5 × ULN.
10. Patienter med tilstrækkelig nyrefunktion ved screening, bekræftet ved baseline, defineret ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 ml/min ved brug af 2021 CKD-EPI kreatinin-ligning (eGFR =142*min(standardiseret Scr/K, 1)α*max (standardiseret Scr/K, 1)-1.200 *0,9938Alder *1,012 [hvis kvinde] hvor K = 0,7 [hunner] eller 0,9 [mænd], α = -0,241 [hunner] eller -0,302 [hanner], min = angiver minimum Scr/K eller 1, og max = angiver maksimum Scr/K eller 1).
11. Patienter skal kunne gennemgå MR- eller CT-scanning til tumoropfølgning.
12. Patienter med Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤2.
13. Forventet levetid på mindst 6 måneder på tidspunktet for ICF's underskrift, ifølge Investigator's vurdering på tidspunktet for ICF's underskrift.

Ekskluderingskriterier:

Medicinsk og kirurgisk historie og sygdomme

1. Anamnese med enhver sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der, baseret på efterforskerens vurdering, giver en rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​IMP, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​forsøgsresultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer.
2. Symptomatisk hjernemetastase.
3. Enhver væsentlig comorbiditet, som ifølge Investigator's vurdering gør patientens overholdelse af forsøgsbetingelser usandsynlig.
4. Tidligere malign sygdom (bortset fra tumorsygdommen for dette forsøg) inden for de sidste 5 år (undtagen tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudkræftformer og carcinom in situ i hud, blære, livmoderhals, tyktarm/endetarm, bryst eller prostata), medmindre en fuldstændig remission uden yderligere recidiv blev opnået mindst 2 år før screening, og patienten anses for at være blevet helbredt uden yderligere terapi, der kræves eller forventes at være nødvendig.
5. Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.

6. Medfødte eller andre immundefektsyndromer eller enhver aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres, når du får et immunstimulerende middel, undtagen:

   1. patienter med vitiligo, psoriasis, alopeci, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
   2. administration af steroider ad en vej, der vides at resultere i en minimal systemisk eksponering (topisk, intranasal, intro-okulær eller inhalation), hvilket er acceptabelt.
7. Anamnese med ukontrolleret interkurrent sygdom, inklusive men ikke begrænset til ukontrolleret hypertension (højt blodtryk på trods af kombinationsbehandling med diuretika/CCB/ACE eller ARB).
8. Kendt tidligere overfølsomhed over for IMP eller enhver komponent i dets formuleringer eller ethvert andet lægemiddel, der er planlagt eller sandsynligvis vil blive givet under forsøget, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥3).
9. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling (NCI CTCAE v5.0 Grade >1); dog er alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤2 eller andre Grad ≤2 AE'er, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på Investigators vurdering, acceptable.

10. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande (hvis der er en af ​​de medicinske tilstande ved baseline, bør patienten ikke behandles), inkl.

    1. immun colitis
    2. inflammatorisk tarmsygdom
    3. historie med svær opkastning eller diarré, der ikke er gået over til grad 1 ved baseline
    4. immun pneumonitis
    5. lungefibrose
    6. psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det sidste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd
    7. laboratorieabnormaliteter, der kan øge risikoen forbundet med forsøgsdeltagelse eller administration af forsøgsbehandling eller kan forstyrre fortolkningen af ​​forsøgsresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i dette forsøg.
11. Anamnese med tyndtarmsresektionsoperation eller anden større gastrointestinal operation
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling med antibiotika (ved både screening og baseline).
13. Kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom eller multilægemiddelresistente gram-negative bakterier.
14. Patienter med øget anæstesiologisk risiko (f. kendte eller forudsagte vanskelige luftveje), hvis generel anæstesi er påkrævet.
15. Patienter med øget blødningsrisiko (f. koagulopatier) og patienter på antikoagulantia.
16. Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof Screening tester positiv).
17. Kvinder, der er gravide eller ammer, eller kvinder i den fødedygtige alder (defineret som enhver kvinde, der ikke er kirurgisk steril med en hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi eller ≥ 12 måneder med amenoré og mindst 50 år) ikke villige til at bruge meget effektiv præventionsmetoder op til 6 måneder efter den sidste dosis IMP. Mænd i den fødedygtige alder er ikke villige til at bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet med nogen partner under undersøgelsen og indtil 90 dage efter den sidste dosis IMP
18. Kendt historie med stof-/stofmisbrug. Forudgående og samtidig medicinering
19. Levende vacciner inden for 30 dage før forsøgsbehandling.
20. Behandling med enhver anden medicin af kliniske forsøg inden for 30 dage før screening.
21. Enhver anden tilstand eller behandling, der efter efterforskerens mening kan forstyrre forsøget.
22. Aktuelt stof- eller stofmisbrug.

23. Kronisk samtidig behandling inden for 2 uger før forsøgsbehandlingen eller forventes under forsøgsbehandlingsperioden med:

    1. kortikosteroider (undtagen systemiske kortikosteroider op til 10 mg prednisolon eller tilsvarende daglig dosis [oral, intramuskulær eller intravenøs]).
    2. immunsuppressive midler.
    3. antibiotika.
    4. enhver anden kræftbehandling eller samtidig kræftbehandling (undtagen andre checkpoint-hæmmere i kombination med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonalt antistof), f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling med undtagelse af palliativ kort forløb, begrænset felt (dvs. ≤10 fraktioner og ≤30 % knoglemarvsinvolvering eller pr. institutionel standard) strålebehandling, som kan administreres under forsøget. IMP-dosering skal dog suspenderes mindst 14 dage før start af strålebehandling og må ikke genoptages før mindst 14 dage efter den sidste strålebehandlingsfraktion, cytokinbehandling, undtagen erythropoietin.

    Andre

24. Manglende evne til at forstå protokolkravene, instruktionerne og forsøgsrelaterede restriktioner, arten, omfanget og mulige konsekvenser af forsøget.
25. Det er usandsynligt, at det overholder protokolkravene, instruktionerne og forsøgsrelaterede restriktioner (f.eks. usamarbejdsvillig holdning, manglende evne til at vende tilbage til opfølgende besøg og usandsynligheden for at gennemføre forsøget).
26. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
27. Enhver tilstand, der resulterer i en unødig risiko for patienten under forsøgsdeltagelsen ifølge Investigator.