Bezchemická přemosťovací/udržovací terapie založená na ARTA v léčbě CAR-T pro vysoce rizikové R/R B-NHL Nevhodné pro HDCT a ASCT

Kritéria zahrnutí:

• Ochotně podepište formulář informovaného souhlasu.
• Věk ≥ 18 let, jakékoli pohlaví.

• Histologicky potvrzeno jako B-buněčný non-Hodgkinův lymfom, včetně:

  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) jinak nespecifikovaný (DLBCL-NOS)
  • Transformovaný folikulární lymfom (tFL)
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně (HGBL) s přeuspořádáním MYC, BCL2 a/nebo BCL6
  • B-buněčný lymfom vysokého stupně jinak nespecifikovaný (HGBL-NOS)
  • Primární mediastinální velkobuněčný B-lymfom (PMBL)
  • Folikulární lymfom stupeň 3b (FL3b)

• Pacienti musí mít za sebou alespoň jednu linii léčby recidivujícího nebo refrakterního onemocnění, splňující následující definice:

  • Refrakterní: Alespoň částečná odpověď (PR) po poslední chemoterapii nebo relaps do 12 měsíců po autologní transplantaci.
  • Relaps: Kompletní odpověď (CR) po poslední chemoterapii, následovaná relapsem před zařazením do studie nebo relapsem či progresí 12 měsíců nebo déle po autologní transplantaci.
• Maximální průměr nádoru (dlouhá osa) > 4 cm.

• Hodnotitel určí, že pacient nesplňuje kritéria HDCT/ASCT a splňuje alespoň jedno z následujících:

  • Věk ≥ 60 let
  • ECOG skóre = 2
  • FEV1 % nebo DLCO % ≤ 60 %
  • LVEF < 50 %
  • Clearance kreatininu < 60 ml/min
  • ALT nebo AST > 2× horní hranice normálu (ULN)
  • Pacient neochotný podstoupit vysokou dávku chemoterapie a autologní transplantaci kmenových buněk.
• Měřitelné cílové léze: lymfatické uzliny ≥ 15 mm v nejdelším průměru nebo extranodální léze > 10 mm.
• Očekávané přežití ≥ 12 týdnů.

• Laboratorní testy musí při screeningu splňovat následující požadavky:

  • Počet lymfocytů ≥ 0,1 × 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 80 g/l
  • Krevní destičky ≥ 50 × 10^9/l
  • ALT/AST ≤ 5 × ULN a celkový bilirubin < 2 × ULN
  • Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min
  • Funkce plic: ≤ dušnost 1. stupně CTCAE a saturace kyslíkem (SpO2) ≥ 92 % ve vzduchu v místnosti.
  • LVEF ≥ 40 %
• Pacienti s primárním lymfomem centrálního nervového systému jsou povoleni (sekundární lymfom CNS není povolen).
• Dostatečný žilní přístup pro aferézu a žádné další kontraindikace pro separaci krvinek; účastnice ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza alergie na kteroukoli složku buněčného produktu nebo studovanou léčbu.
• Historie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
• Historie transplantace orgánů.

• Pacienti s aktivní virovou hepatitidou vyžadující léčbu, včetně:

  • Chronické nosiče HBV s HBV DNA ≥ 500 IU/ml.
  • Pozitivní HCV RNA u pacientů s pozitivními HCV protilátkami.
  • Pozitivní HIV protilátky (HIV-Ab).
  • Pozitivní protilátky proti Treponema pallidum (TP-Ab).
  • Zvýšená CMV DNA nebo EBV DNA nad normální limity.
• Klinický význam onemocnění CNS
• Přítomnost aktivního primárního lymfomu centrálního nervového systému.
• Předchozí léčba jinými geneticky modifikovanými terapiemi T-buněk nebo terapiemi CAR-T.
• Závažná genetická onemocnění nebo autoimunitní onemocnění (např. systémový lupus erythematodes).
• Tromboembolické příhody (např. infarkt myokardu, plicní embolie, hluboká žilní trombóza) během 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza malignit jiných než indikace pro tuto studii za posledních 5 let, s výjimkou rakoviny in situ (např. děložního čípku, močového měchýře, prsu) nebo nemelanomové rakoviny kůže.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu nebo nekontrolované infekce.
• Přijímaný lenalidomid, inhibitory kalcineurinu, chemoterapie (např. methotrexát, cyklofosfamid, ifosfamid, dusíkatý yperit nebo melfalan), mykofenolát, thalidomid, imunosupresivní protilátky (např. anti-TNF, anti-IL6 nebo anti-IL6R), radiační terapie nebo jakýkoli lék, který váže FKBP12 (např. rapamycin, takrolimus, everolimus) během 4 týdnů před odběrem PBMC.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nejsou ochotni používat antikoncepci během studie a po dobu 2 let po infuzi buněk RJ CAR-T 002.
• Účast v jiných klinických studiích léků (např. nové studie léků, registrační studie, studie iniciované zkoušejícím) během 4 týdnů před odběrem PBMC.
• Úsudek výzkumníka, že pacient není pro studii vhodný (např. špatná compliance, zneužívání drog).
• Očkování živými nebo atenuovanými vakcínami během 3 měsíců před odběrem PBMC nebo očekávané očkování během studie.