Studie modelů léčby klopidogrelem řízených genotypem CYP2C19

Koncepce studie je založena na současných důkazech z mnoha genetických a klinických studií. V této fázi vývoje je preventivní léčba chronického onemocnění koronárních tepen po ePCI zpochybňována riziky souvisejícími s multimorbiditou, recidivujícími MACCE a krvácením. Vědecké důkazy široce podporují farmakogenetické přístupy pro rutinní použití inhibitorů P2Y12 (klopidogrel nebo alternativní). Klopidogrel zůstává nejčastěji používaným inhibitorem P2Y12 v nastaveních po ePCI. Spolu s faktory souvisejícími s onemocněním a komorbidními faktory jsou účinky léčby ovlivněny variabilitou genotypu CYP2C19 v populaci, což významně zvyšuje riziko MACCE u nositelů ztráty funkční alely (LoF) i při konvenční léčbě klopidogrelem. Pro zlepšení léčby je zaveden model farmakogenetické účelnosti pro výběr léků. Klopidogrel řízený genotypem alely CYP2C19 nebo alternativní léčba inhibitorem P2Y12 je založena na robustních důkazech.

Cílem studie bylo zjistit komparativní přínosy výběru podle genotypu CYP2C19 oproti konvenčnímu výběru léčby klopidogrelem aplikovaném v reálné klinické praxi pro prevenci nežádoucích kardiovaskulárních příhod po ePCI u chronického onemocnění koronárních tepen.

Za tímto účelem byla provedena randomizovaná kontrolovaná studie s paralelními skupinami pro hodnocení výsledků léčby klopidogrelem řízeného genotypem CYP2C19 pro chronické onemocnění koronárních tepen po ePCI v reálné praxi.

Studie se zaměřila na specifické cíle výzkumu:

• formování a náhodné rozdělení účastníků do studijních větví pro alelu CYP2C19 řízenou genotypem oproti konvenční léčbě klopidogrelem,
• zajištění testu založeného na RT-PCR pro CYP2C19 *2, *3 detekce alel LoF u náhodně vybraných účastníků studie a vytvoření experimentálních studijních skupin,
• charakterizace klinických vlastností účastníků studie a pozorování nežádoucích klinických příhod během 12měsíčního průběhu studijní intervenční léčby;

• hodnocení výsledků klinické a neklinické studie. Po dokončení informovaného souhlasu bylo do studie zařazeno 283 pacientů vhodných pro kritéria zařazení a vyloučení, kteří byli náhodně rozděleni do dvou skupin.

  Kontrolní skupinu vytvořilo 83 účastníků. Neprodělali genotypizaci CYP2C19 a podstoupili konvenční protidestičkovou léčbu založenou na klopidogrelu.

  200 účastníků bylo testováno na genotyp alely CYP2C19 *2, *3. 157 z těch, kteří odhalili normální genotyp alely CYP2C19 *2, *3, dostalo konvenční preventivní protidestičkovou léčbu založenou na klopidogrelu a vytvořili samostatnou experimentální větev.

  43 účastníků, kteří odhalili genotyp alely CYP2C19 *2, *3 LoF vyžadující preventivní protidestičkovou léčbu jako alternativu klopidogrelu – na bázi tikagreloru nebo prasugrelu, bylo rozděleno do jiné samostatné experimentální větve a společně s ní přiřazeno jako perspektivní větev pro další studium.

Před zařazením byl získán informovaný souhlas od všech účastníků studie (nebo jejich zákonných zástupců).

Procesy randomizace a přidělování ramen studie byly pro účastníky, zdravotnické týmy poskytující lékařskou péči a posuzovatele výsledků studie zaslepeny. Nicméně po randomizaci a genetickém testování byly výsledky genotypizace alely CYP2C19 sděleny týmu lékařské péče a účastníkům studie, aby bylo pokračující klinické řízení bezpečné a transparentní, ale hodnotitelé výsledků studie zůstali zaslepeni.

Laboratorní test na základě RT-PCR pro alel CYP2C19 *2, *3 genotypizace byl proveden pouze jednou po randomizaci pro každého účastníka studie zařazeného do experimentální skupiny. Testy byly provedeny v diagnostické laboratoři společnosti Vistamedi Ltd, která sloužila jako centrální studijní laboratoř.

Zpráva o laboratorním testu byla poskytnuta ověřenému zkoušejícímu a také účastníkovi a vložena do formuláře zprávy o datech studie.

Týmy pravidelné zdravotní péče prováděly klinické řízení účastníků studie v reálném prostředí praxe, včetně léčby medikamenty podle konvenčních doporučení, byly zjištěny a zpočátku hlášeny závažné nepříznivé kardiovaskulární výsledky, jiné nežádoucí příhody nebo další klinické stavy diagnostikované nebo okolnosti související se studií, které se objevily v průběhu studie - až do konce studia. Účastníci studie (nebo jejich zákonní zástupci) mohli také hlásit nepříznivé klinické výsledky, události nebo nové okolnosti.

Pro účastníka studie je očekávaný konec studie definován jako datum ukončení 12měsíčního sledování od data indexu ePCI. Avšak v případě klinického koncového bodu, který odpovídal a definoval míru výsledku studie, bylo datum takové koncové události určeno jako konec studie, i když dříve než 12 měsíců od indexu ePCI.

Účastník studie mohl ukončit účast svým nezávislým rozhodnutím, a to kdykoli během výzkumu a z jakéhokoli důvodu, který mohl nebo nemohl být zjištěn.

Předčasné odstoupení účastníka ze studie bylo považováno za rozumné, pokud docházelo k opakovanému nedodržování léčby zájmu studie, spíše než k sporadickému, nebo pokud bylo preferováno ukončení léčby na základě oprávněného nejlepšího zájmu účastníka.

Klinické výsledky konvenčně definované organizací Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative (SCTI), americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) a WHO byly měřeny pomocí klinických koncových bodů vyvinutých v průběhu průběh klinických případů.

Pro měření výsledků hlášených pacientem (PROs) byly použity určité prvky dotazníku koronární revaskularizace Outcome Questionnaire (CROQ) a Patient-Reported Outcomes Measurement Information System®-Plus-Heart Failure profile.

Výsledky studie byly také analyzovány pomocí dalších neklinických ukazatelů výsledků, které charakterizovaly účinnost využití léčby inhibitorem P2Y12 řízené genotypem СYP2C19 v reálné praxi.

Údaje od každého účastníka studie byly vloženy do CRF, jehož forma byla pro všechny účastníky a studijní centra stejná.

Studijní data se shromažďují, ukládají a zpracovávají do elektronické databáze navržené na míru. Identifikátory, studijní proměnné a data záznamů jsou validovány pomocí kódů, aby byla zajištěna ochrana osobních údajů.

Osobní údaje, kódové klíče a definice a výzkumná data jsou uložena v samostatných databázích. Přístup k nim mají pouze ověření badatelé. Střediska sběru dat výzkumu nemají připojení k internetu ani jiný přístup k databázovým souborům.

Zpracování studijních dat je povoleno pouze postupy studie uvedenými v protokolu studie.

Po sběru dat bude databáze obsahující osobní údaje účastníků studie smazána.

Odidentifikovaná elektronická databáze bude po skončení studie uložena pro další výzkumné účely na dobu neurčitou.