Die Untersuchung von CYP2C19-Genotyp-gesteuerten Clopidogrel-Behandlungsmodellen

Das Konzept der Studie basiert auf aktuellen Erkenntnissen aus mehreren genetischen und klinischen Studien. In diesem Entwicklungsstadium wird die präventive Behandlung chronischer koronarer Herzkrankheit nach ePCI durch Risiken im Zusammenhang mit Multimorbidität, wiederkehrenden MACCEs und Blutungen erschwert. Wissenschaftliche Erkenntnisse stützen weitgehend pharmakogenetische Ansätze für den routinemäßigen Einsatz von P2Y12-Inhibitoren (Clopidogrel oder eine Alternative). Clopidogrel bleibt der am häufigsten verwendete P2Y12-Inhibitor im Post-ePCI-Bereich. Neben krankheitsbedingten und komorbiden Faktoren werden die Behandlungseffekte durch die Variabilität des CYP2C19-Genotyps in der Bevölkerung beeinflusst, was das MACCE-Risiko bei LoF-Trägern (Loss of Function Allel) selbst bei konventioneller Clopidogrel-Behandlung deutlich erhöht. Zur Verbesserung der Behandlung wird ein pharmakogenetisches Zweckmäßigkeitsmodell zur Arzneimittelauswahl eingeführt. Die Behandlung mit CYP2C19-Allel-Genotyp-gesteuertem Clopidogrel oder einer alternativen P2Y12-Inhibitor-Behandlung basiert auf belastbaren Beweisen.

Ziel der Studie war es, die komparativen Vorteile der CYP2C19-Genotyp-gesteuerten Auswahl gegenüber der herkömmlichen Clopidogrel-Behandlungsauswahl in der realen klinischen Praxis zur Vorbeugung unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse nach ePCI bei chronischer koronarer Herzkrankheit zu ermitteln.

Zu diesem Zweck wurde die randomisierte, parallelgruppenkontrollierte Studie zur Evaluierung der CYP2C19-Genotyp-gesteuerten Clopidogrel-Behandlungsergebnisse bei chronischer koronarer Herzkrankheit nach der ePCI in der Praxis durchgeführt.

Die Studie befasste sich mit forschungsspezifischen Zielen:

• Bildung und zufällige Zuteilung der Teilnehmer in Studienarme für eine CYP2C19-Allel-Genotyp-gesteuerte versus konventionelle Clopidogrel-Behandlung,
• Sicherstellung eines RT-PCR-basierten Assays für den Nachweis von CYP2C19 *2, *3 LoF-Allelen bei zufällig ausgewählten Studienteilnehmern und Bildung der experimentellen Studiengruppen,
• Charakterisierung klinischer Merkmale von Studienteilnehmern und Beobachtung unerwünschter klinischer Ereignisse während der 12-monatigen Studieninterventionsbehandlung;

• Auswertung der klinischen und nichtklinischen Studienergebnisse. Nach Abschluss der Einverständniserklärung wurden 283 Patienten, die die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllten, in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip in zwei Gruppen eingeteilt.

  83 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe. Sie wurden keiner CYP2C19-Genotypisierung unterzogen und erhielten eine konventionelle Thrombozytenaggregationshemmung auf Basis von Clopidogrel.

  200 Teilnehmer wurden auf den CYP2C19 *2, *3-Allel-Genotyp getestet. 157 derjenigen, die einen normalen CYP2C19 *2, *3-Allel-Genotyp aufwiesen, erhielten eine konventionelle präventive Thrombozytenaggregationshemmung auf Basis von Clopidogrel und erstellten einen separaten Versuchsarm.

  43 Teilnehmer, bei denen ein CYP2C19 *2, *3 LoF-Allel-Genotyp festgestellt wurde, erforderten eine präventive Thrombozytenaggregationshemmung als Alternative zu Clopidogrel – basierend auf Ticagrelor oder Prasugrel – wurden einem anderen separaten Versuchsarm zugeordnet und als perspektivischer Arm für die weitere Untersuchung zugewiesen.

Vor der Aufnahme wurde von allen Studienteilnehmern (oder ihren gesetzlichen Vertretern) eine Einverständniserklärung eingeholt.

Die Randomisierungs- und Studienarmzuteilungsprozesse waren für Teilnehmer, Gesundheitsteams, die medizinische Versorgung bereitstellten, und Prüfer der Studienergebnisse blind. Dennoch wurden die Ergebnisse der CYP2C19-Allel-Genotypisierung nach Randomisierung und Gentests dem medizinischen Betreuungsteam und den Studienteilnehmern offengelegt, um das laufende klinische Management sicher und transparent zu machen, blieben jedoch für die Prüfer der Studienergebnisse blind.

Der RT-PCR-basierte Labortest für die CYP2C19 *2, *3-Allele wurde nach der Randomisierung nur einmal für jeden Studienteilnehmer, der der Versuchsgruppe zugeordnet wurde, genotypisiert. Die Tests wurden im Diagnoselabor von Vistamedi Ltd durchgeführt, das als zentrales Studienlabor diente.

Der Labortestbericht wurde dem authentifizierten Prüfer und Teilnehmer vorgelegt und in das Formular für den Studiendatenbericht eingetragen.

Reguläre Gesundheitsteams führten die klinische Betreuung der Studienteilnehmer in einer realen Praxisumgebung durch, einschließlich der medikamentösen Behandlung gemäß konventioneller Leitlinienempfehlungen. Es wurden schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ergebnisse, andere unerwünschte Ereignisse oder zusätzliche diagnostizierte klinische Zustände oder studienbezogene Umstände festgestellt und zunächst gemeldet, die im Laufe der Studie festgestellt wurden Nachbeobachtungszeitraum bis zum Ende des Studiums. Studienteilnehmer (oder ihre gesetzlichen Vertreter) durften auch unerwünschte klinische Ergebnisse, Ereignisse oder neu auftretende Umstände melden.

Für einen Studienteilnehmer wird das erwartete Ende der Studie als Enddatum der 12-monatigen Nachbeobachtung ab dem Datum des Index-ePCI definiert. Im Fall des klinischen Endpunkts, der dem Studienergebnismaß entsprach und dieses definierte, wurde jedoch das Datum dieses Endpunktereignisses als das Ende der Studie bestimmt, auch wenn es früher als 12 Monate nach dem Index-ePCI lag.

Der Studienteilnehmer konnte die Teilnahme durch seine oder ihre unabhängige Entscheidung zu jedem Zeitpunkt der Forschung und aus jedem Grund, der festgestellt werden konnte oder nicht, beenden.

Ein vorzeitiger Ausstieg eines Teilnehmers aus der Studie wurde als angemessen erachtet, wenn die Behandlung im Interesse der Studie wiederholt und nicht sporadisch nicht eingehalten wurde oder wenn es vorgezogen wurde, die Behandlung im berechtigten Interesse des Teilnehmers abzubrechen.

Klinische Ergebnisse, die herkömmlicherweise von der Standardized Data Collection for Cardiocular Trials Initiative (SCTI), der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), dem Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) und der WHO definiert werden, wurden anhand der im Laufe der Zeit entwickelten klinischen Endpunkte gemessen den Verlauf klinischer Fälle.

Bestimmte Elemente des Koronarrevaskularisations-Ergebnisfragebogens (CROQ) und des Profils „Patient-Reported Outcomes Measurement Information System®-Plus-Heart Failure“ wurden zur Messung der von Patienten gemeldeten Ergebnisse (PROs) verwendet.

Die Studienergebnisse wurden auch anhand anderer nichtklinischer Ergebnismessungen analysiert, die die Wirksamkeit der Anwendung der genotypgesteuerten Behandlung mit СYP2C19-P2Y12-Inhibitoren in der Praxis charakterisierten.

Die Daten jedes Studienteilnehmers wurden in ein CRF eingegeben, dessen Form für alle Teilnehmer und Studienzentren gleich war.

Studiendaten werden gesammelt, gespeichert und in einer maßgeschneiderten elektronischen Datenbank verarbeitet. Identifikatoren, Studienvariablen und Datensatzdaten werden mit Codes validiert, um den Schutz personenbezogener Daten zu gewährleisten.

Persönliche Daten, Codeschlüssel und Definitionen sowie Forschungsdaten werden in separaten Datenbanken gespeichert. Nur authentifizierte Forscher haben Zugriff darauf. Forschungsdatenerfassungszentren verfügen über keine Internetverbindung oder sonstigen Zugriff auf die Datenbankdateien.

Die Verarbeitung von Studiendaten ist nur gemäß den im Studienprotokoll aufgeführten Studienabläufen zulässig.

Nach der Datenerhebung wird die Datenbank mit den personenbezogenen Daten der Studienteilnehmer gelöscht.

Die anonymisierte elektronische Datenbank wird nach Abschluss der Studie für weitere Forschungszwecke auf unbestimmte Zeit gespeichert.