O estudo de modelos de tratamento com clopidogrel guiados pelo genótipo CYP2C19

O conceito do estudo é baseado em evidências atuais de vários estudos genéticos e clínicos. Nesta fase de desenvolvimento, o tratamento preventivo da doença arterial coronariana crônica após ePCI é desafiado por riscos relacionados à multimorbidade, MACCEs recorrentes e sangramento. As evidências científicas apoiam amplamente as abordagens farmacogenéticas para o uso rotineiro de inibidores P2Y12 (clopidogrel ou alternativa). O clopidogrel continua sendo o inibidor P2Y12 mais comumente usado nas situações pós-ePCI. Juntamente com factores relacionados com a doença e comorbilidades, os efeitos do tratamento são influenciados pela variabilidade do genótipo CYP2C19 na população, o que aumenta significativamente o risco de MACCE em portadores do alelo de perda de função (LoF), mesmo com tratamento convencional com clopidogrel. Para melhorar o tratamento, é introduzido um modelo de conveniência farmacogenética para seleção de medicamentos. O clopidogrel guiado pelo genótipo do alelo CYP2C19 ou um tratamento alternativo com inibidor P2Y12 é baseado em evidências robustas.

O estudo teve como objetivo conhecer os benefícios comparativos da seleção de tratamento guiado pelo genótipo CYP2C19 versus clopidogrel convencional aplicado na prática clínica real para prevenir eventos cardiovasculares adversos após ePCI na doença arterial coronariana crônica.

Para este propósito, foi realizado o estudo randomizado controlado de grupo paralelo para avaliação dos resultados do tratamento com clopidogrel guiado pelo genótipo CYP2C19 para doença arterial coronariana crônica após a ePCI na prática do mundo real.

O estudo abordou objetivos específicos da pesquisa:

• formação e alocação aleatória de participantes nos braços do estudo para tratamento guiado pelo genótipo do alelo CYP2C19 versus tratamento convencional com clopidogrel,
• garantir o ensaio baseado em RT-PCR para CYP2C19 *2, *3 detecção de alelos LoF em participantes do estudo selecionados aleatoriamente e formar os grupos de estudo experimental,
• caracterizar as características clínicas dos participantes do estudo e observar eventos clínicos adversos durante o curso de 12 meses do tratamento de intervenção do estudo;

• avaliar os resultados do estudo clínico e não clínico. Após a conclusão do consentimento informado, 283 pacientes elegíveis para critérios de inclusão e exclusão foram inscritos no estudo e alocados aleatoriamente em dois grupos.

  83 participantes formaram o grupo controle. Não foram submetidos à genotipagem do CYP2C19 e receberam tratamento antiplaquetário convencional à base de clopidogrel.

  200 participantes foram testados para o genótipo do alelo CYP2C19 *2, *3. 157 daqueles que revelaram genótipo normal do alelo CYP2C19 *2, *3 receberam tratamento antiplaquetário preventivo convencional baseado em clopidogrel e criaram um braço experimental separado.

  43 participantes que revelaram o genótipo do alelo CYP2C19 *2, *3 LoF necessitaram de tratamento preventivo antiplaquetário alternativo ao clopidogrel - baseado em ticagrelor ou prasugrel foram alocados em outro braço experimental separado e também designados como braço de perspectiva para estudo adicional.

Antes da inclusão, foi obtido consentimento informado de todos os participantes do estudo (ou de seus representantes legais).

Os processos de randomização e alocação dos braços do estudo foram cegos para os participantes, equipes de saúde que prestam cuidados médicos e avaliadores dos resultados do estudo. No entanto, após a randomização e os testes genéticos, os resultados da genotipagem do alelo CYP2C19 foram divulgados à equipe médica e aos participantes do estudo para tornar o manejo clínico contínuo seguro e transparente, mas permaneceram cegos para os avaliadores dos resultados do estudo.

O ensaio laboratorial baseado em RT-PCR para a genotipagem dos alelos CYP2C19 *2, *3 foi realizado apenas uma vez após a randomização para cada participante do estudo alocado no grupo experimental. Os testes foram realizados no laboratório de diagnóstico da Vistamedi Ltd, que serviu como laboratório central de estudo.

O relatório do teste laboratorial foi fornecido ao investigador autenticado e também ao participante e inserido no formulário de relatório de dados do estudo.

Equipes regulares de saúde conduziram o manejo clínico dos participantes do estudo em um ambiente de prática real, incluindo o tratamento medicamentoso de acordo com as recomendações das diretrizes convencionais, foram detectados e inicialmente relataram resultados cardiovasculares adversos importantes, outros eventos adversos ou condições clínicas adicionais diagnosticadas ou circunstâncias relacionadas ao estudo que surgiram durante o acompanhamento do estudo período de atualização até o final do estudo. Os participantes do estudo (ou seus representantes legais) também foram autorizados a relatar resultados clínicos adversos, eventos ou circunstâncias emergentes.

Para um participante do estudo, o final esperado do estudo é definido como a data final do acompanhamento de 12 meses a partir da data do índice ePCI. No entanto, no caso do endpoint clínico que correspondeu e definiu a medida do resultado do estudo, a data desse evento de endpoint foi determinada como o final do estudo, mesmo que antes de 12 meses do índice ePCI.

O participante do estudo poderia encerrar a participação por sua decisão independente, a qualquer momento da pesquisa e por qualquer motivo, que poderia ou não ser estabelecido.

A retirada precoce de um participante do estudo foi considerada razoável se houvesse não adesão repetida ao tratamento de interesse do estudo, em vez de esporádica, ou quando houvesse preferência por encerrar o tratamento com base no melhor interesse justificado do participante.

Os resultados clínicos convencionalmente definidos pela Iniciativa de Coleta de Dados Padronizados para Ensaios Cardiovasculares (SCTI), pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA), pelo Consórcio de Pesquisa Acadêmica para Alto Risco de Sangramento (ARC-HBR) e pela OMS foram medidos por parâmetros clínicos desenvolvidos ao longo de evolução dos casos clínicos.

Certos elementos do Coronary Revascularization Outcome Questionnaire (CROQ) e do perfil Patient-Reported Outcomes Measurement Information System®-Plus-Heart Failure foram usados ​​para medir os resultados relatados pelo paciente (PROs).

Os resultados do estudo também foram analisados ​​usando outras medidas de resultados não clínicos que caracterizaram a eficácia da utilização do tratamento com inibidor P2Y12 guiado pelo genótipo СYP2C19 na prática real.

Os dados de cada participante do estudo foram inseridos em um CRF, cujo formato foi o mesmo para todos os participantes e centros de estudo.

Os dados do estudo são coletados, armazenados e processados ​​em um banco de dados eletrônico personalizado. Identificadores, variáveis ​​de estudo e dados de registros são validados com códigos para garantir a proteção dos dados pessoais.

Dados pessoais, chaves de código e definições e dados de pesquisa são armazenados em bancos de dados separados. Somente pesquisadores autenticados têm acesso a eles. Os centros de coleta de dados de pesquisa não possuem conexão com a internet ou qualquer outro acesso aos arquivos do banco de dados.

O processamento dos dados do estudo só é permitido pelos procedimentos do estudo fornecidos no protocolo do estudo.

Após a coleta de dados, o banco de dados contendo os dados pessoais dos participantes do estudo será excluído.

O banco de dados eletrônico desidentificado será armazenado após o término do estudo para fins de pesquisa adicional por um período indefinido.