Studiet af CYP2C19 Genotype-Guided Clopidogrel Behandlingsmodeller

Konceptet for undersøgelsen er baseret på aktuelle beviser fra flere genetiske og kliniske undersøgelser. På dette udviklingsstadium er forebyggende behandling af kronisk koronararteriesygdom efter ePCI udfordret af risici relateret til multimorbiditet, tilbagevendende MACCE og blødning. Videnskabelig dokumentation understøtter bredt farmakogenetiske tilgange til rutinemæssig brug af P2Y12-hæmmere (clopidogrel eller alternativ). Clopidogrel er fortsat den mest almindeligt anvendte P2Y12-hæmmer i post-ePCI-indstillingerne. Sammen med sygdomsrelaterede og co-morbide faktorer påvirkes behandlingseffekter af variabiliteten af ​​CYP2C19 genotypen i befolkningen, hvilket signifikant øger risikoen for MACCE ved tab af funktionsallel (LoF) bærere selv med konventionel clopidogrel behandling. For at forbedre behandlingen introduceres en farmakogenetisk hensigtsmæssighedsmodel for lægemiddelvalg. CYP2C19 allel genotype-guidet clopidogrel eller en alternativ P2Y12-hæmmer behandling er baseret på robust evidens.

Undersøgelsen havde til formål at lære de komparative fordele ved CYP2C19 genotype-guidet versus konventionel clopidogrel behandlingsvalg anvendt i reel klinisk praksis til forebyggelse af uønskede kardiovaskulære hændelser efter ePCI i kronisk koronararteriesygdom.

Til dette formål blev den randomiserede parallel-gruppe kontrollerede undersøgelse for CYP2C19 genotype-guidet clopidogrel behandlingsresultater evalueret for kronisk koronararteriesygdom efter ePCI i praksis i den virkelige verden.

Undersøgelsen omhandlede forskningsspecifikke mål:

• dannelse og tilfældig fordeling af deltagere i undersøgelsesarme for CYP2C19 allel genotype-guidet versus konventionel clopidogrel behandling,
• sikring af RT-PCR-baseret assay for CYP2C19 *2, *3 LoF alleler påvisning i tilfældigt udvalgte undersøgelsesdeltagere og danner de eksperimentelle undersøgelsesgrupper,
• karakterisering af kliniske træk hos studiedeltagere og observation af uønskede kliniske hændelser i løbet af det 12-måneders forløb af undersøgelsens interventionsbehandling;

• evaluering af de kliniske og ikke-kliniske undersøgelsesresultater. Efter afslutningen af ​​det informerede samtykke er 283 patienter, der er kvalificerede til inklusions- og eksklusionskriterier, blevet tilmeldt undersøgelsen og tilfældigt fordelt i to grupper.

  83 deltagere oprettede kontrolgruppen. De undergik ikke CYP2C19-genotypebestemmelse og modtog konventionel antitrombocytbehandling baseret på clopidogrel.

  200 deltagere blev testet for CYP2C19 *2, *3 allel genotype. 157 af dem, der afslørede normal CYP2C19 *2, *3 allel genotype, modtog konventionel forebyggende blodpladehæmmende behandling baseret på clopidogrel og skabte en separat eksperimentel arm.

  43 deltagere, som afslørede CYP2C19 *2, *3 LoF-allelgenotype, krævede forebyggende trombocythæmmende behandling som alternativ til clopidogrel - baseret på ticagrelor eller prasugrel, blev allokeret i en anden separat eksperimentel arm og blev derefter tildelt som perspektivarm for yderligere undersøgelse.

Før inklusion blev informeret samtykke indhentet fra alle undersøgelsesdeltagere (eller deres juridiske repræsentanter).

Randomiserings- og tildelingsprocesserne for undersøgelsesarme blev blindet for deltagere, sundhedsteam, der ydede lægehjælp og bedømmere af undersøgelsesresultater. Ikke desto mindre, efter randomisering og genetisk testning, blev CYP2C19 allel-genotyperesultater afsløret til lægeteamet og undersøgelsesdeltagere for at gøre den løbende kliniske ledelse sikker og gennemsigtig, men forblev blindet for undersøgelsesresultater.

RT-PCR-baseret laboratorieanalyse for CYP2C19 *2, *3 alleler genotypebestemmelse blev kun udført én gang efter randomisering for hver undersøgelsesdeltager, der var allokeret i forsøgsgruppen. Tests blev udført i det diagnostiske laboratorium af Vistamedi Ltd. fungerede som det centrale undersøgelseslaboratorium.

Laboratorietestrapporten blev leveret til den autentificerede investigator og såvel som deltageren og indtastet i undersøgelsesdatarapportformularen.

Regelmæssige sundhedsteams udførte klinisk styring af studiedeltagere i et virkeligt praksismiljø, inklusive medicinbehandling i henhold til konventionelle retningslinjer, blev opdaget og indledningsvist rapporterede alvorlige kardiovaskulære udfald, andre uønskede hændelser eller yderligere kliniske tilstande diagnosticeret eller undersøgelsesrelaterede omstændigheder, der dukkede op gennem undersøgelsen. -op periode indtil studiets afslutning. Undersøgelsesdeltagere (eller deres juridiske repræsentanter) fik også lov til at rapportere ugunstige kliniske resultater, hændelser eller nye omstændigheder.

For en undersøgelsesdeltager er den forventede afslutning af undersøgelsen defineret som slutdatoen for den 12-måneders opfølgning fra datoen for indekset ePCI. I tilfælde af det kliniske endepunkt, som svarede til og definerede undersøgelsens resultatmål, blev datoen for en sådan endepunktsbegivenhed bestemt som afslutningen på undersøgelsen, selvom det var tidligere end 12 måneder fra indekset ePCI.

Undersøgelsesdeltageren kunne opsige deltagelsen ved sin uafhængige beslutning, fra et hvilket som helst tidspunkt af forskningen og af enhver grund, som kunne eller ikke kunne fastslås.

Tidlig tilbagetrækning af en deltager fra undersøgelsen blev anset for rimelig, hvis der var gentagen manglende overholdelse af behandlingen af ​​undersøgelsens interesse, snarere end sporadisk, eller når det blev foretrukket at afslutte behandlingen baseret på deltagerens berettigede bedste interesse.

Kliniske resultater, der konventionelt defineres af Standardized Data Collection for Cardiovascular Trials Initiative (SCTI), US Food and Drug Administration (FDA), Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) og WHO er blevet målt ved hjælp af kliniske endepunkter udviklet over forløbet af kliniske tilfælde.

Visse elementer i Coronary Revaskularization Outcome Questionnaire (CROQ) og Patient-Reported Outcomes Measurement Information System®-Plus-Heart Failure-profilen blev brugt til måling af Patient-Reported Outcomes (PRO'er).

Undersøgelsesresultater blev også analyseret ved hjælp af andre ikke-kliniske resultatmål, der karakteriserede effektiviteten af ​​СYP2C19 genotype-guidet P2Y12-hæmmer behandlingsudnyttelse i virkelig praksis.

Data fra hver undersøgelsesdeltager blev indtastet i en CRF, hvis form var den samme for alle deltagere og studiecentre.

Undersøgelsesdata indsamles, opbevares og behandles i en specialdesignet elektronisk database. Identifikatorer, undersøgelsesvariable og registreringsdata valideres med koder for at sikre persondatabeskyttelse.

Personlige data, kodenøgler og definitioner samt forskningsdata lagres i separate databaser. Kun godkendte forskere har adgang til dem. Forskningsdataindsamlingscentre har ikke en internetforbindelse eller anden adgang til databasefilerne.

Behandling af undersøgelsesdata er kun tilladt i henhold til undersøgelsesprocedurerne i undersøgelsesprotokollen.

Efter dataindsamlingen slettes databasen, der indeholder studiedeltagernes personlige data.

Den afidentificerede elektroniske database vil blive opbevaret efter afslutningen af ​​undersøgelsen til yderligere forskningsformål i en ubestemt periode.