Lo studio dei modelli di trattamento con clopidogrel guidati dal genotipo CYP2C19

Il concetto dello studio si basa sulle prove attuali provenienti da molteplici studi genetici e clinici. In questa fase di sviluppo, il trattamento preventivo della malattia coronarica cronica dopo ePCI è messo a dura prova dai rischi legati alla multimorbilità, ai MACCE ricorrenti e al sanguinamento. L’evidenza scientifica supporta ampiamente gli approcci farmacogenetici per l’uso routinario degli inibitori P2Y12 (clopidogrel o alternativi). Clopidogrel rimane l’inibitore P2Y12 più comunemente utilizzato nei contesti post-ePCI. Oltre ai fattori legati alla malattia e alla comorbilità, gli effetti del trattamento sono influenzati dalla variabilità del genotipo CYP2C19 nella popolazione, che aumenta significativamente il rischio di MACCE nei portatori di alleli con perdita di funzione (LoF) anche con il trattamento convenzionale con clopidogrel. Per migliorare il trattamento, viene introdotto un modello di opportunità farmacogenetica per la selezione dei farmaci. Clopidogrel, basato sul genotipo dell’allele CYP2C19, o un trattamento alternativo con un inibitore P2Y12 si basa su solide evidenze.

Lo studio mirava ad apprendere i benefici comparativi della selezione del trattamento guidata dal genotipo CYP2C19 rispetto a quella convenzionale con clopidogrel applicata nella pratica clinica reale per prevenire eventi cardiovascolari avversi dopo ePCI nella malattia coronarica cronica.

A questo scopo, è stato condotto lo studio randomizzato controllato a gruppi paralleli per la valutazione degli esiti del trattamento con clopidogrel, guidato dal genotipo CYP2C19, per la malattia coronarica cronica dopo l'ePCI nella pratica del mondo reale.

Lo studio ha affrontato obiettivi specifici della ricerca:

• formazione e assegnazione casuale dei partecipanti ai bracci di studio per il trattamento guidato dal genotipo dell'allele CYP2C19 rispetto al trattamento convenzionale con clopidogrel,
• garantire il test basato su RT-PCR per il rilevamento degli alleli CYP2C19 *2, *3 LoF in partecipanti allo studio selezionati casualmente e formare i gruppi di studio sperimentali,
• caratterizzare i tratti clinici dei partecipanti allo studio e osservare gli eventi clinici avversi durante il corso di 12 mesi del trattamento di intervento in studio;

• valutare i risultati degli studi clinici e non clinici. Dopo il completamento del consenso informato, 283 pazienti idonei per i criteri di inclusione ed esclusione sono stati arruolati nello studio e assegnati in modo casuale in due gruppi.

  83 partecipanti hanno creato il gruppo di controllo. Non sono stati sottoposti a genotipizzazione CYP2C19 e hanno ricevuto un trattamento antipiastrinico convenzionale a base di clopidogrel.

  200 partecipanti sono stati testati per il genotipo degli alleli CYP2C19 *2, *3. 157 di coloro che hanno rivelato un genotipo normale degli alleli CYP2C19 *2, *3 hanno ricevuto un trattamento antipiastrinico preventivo convenzionale a base di clopidogrel e hanno creato un braccio sperimentale separato.

  43 partecipanti che hanno rivelato il genotipo dell'allele CYP2C19 *2, *3 LoF richiedevano un trattamento antipiastrinico preventivo alternativo a clopidogrel - basato su ticagrelor o prasugrel, sono stati assegnati a un altro braccio sperimentale separato e inoltre assegnati come braccio prospettico per ulteriori studi.

Prima dell'inclusione, è stato ottenuto il consenso informato da tutti i partecipanti allo studio (o dai loro rappresentanti legali).

I processi di randomizzazione e assegnazione dei bracci di studio sono stati condotti in cieco per i partecipanti, i team sanitari che fornivano assistenza medica e i valutatori dei risultati dello studio. Tuttavia, dopo la randomizzazione e i test genetici, i risultati della genotipizzazione dell’allele CYP2C19 sono stati divulgati al team di assistenza medica e ai partecipanti allo studio per rendere la gestione clinica in corso sicura e trasparente, ma sono rimasti all’oscuro per i valutatori dei risultati dello studio.

Il test di laboratorio basato su RT-PCR per la genotipizzazione degli alleli CYP2C19 *2, *3 è stato effettuato solo una volta dopo la randomizzazione per ciascun partecipante allo studio assegnato al gruppo sperimentale. I test sono stati eseguiti nel laboratorio diagnostico di Vistamedi Ltd, utilizzato come laboratorio centrale di studio.

Il rapporto del test di laboratorio è stato fornito allo sperimentatore autenticato e al partecipante e inserito nel modulo del rapporto dei dati dello studio.

I team sanitari regolari hanno condotto la gestione clinica dei partecipanti allo studio in un ambiente di pratica reale, compreso il trattamento farmacologico secondo le raccomandazioni delle linee guida convenzionali, sono stati rilevati e inizialmente hanno segnalato esiti cardiovascolari avversi maggiori, altri eventi avversi o ulteriori condizioni cliniche diagnosticate o circostanze correlate allo studio emerse durante il follow-up dello studio periodo di preparazione fino alla fine dello studio. Ai partecipanti allo studio (o ai loro rappresentanti legali) era inoltre consentito segnalare esiti clinici, eventi o circostanze emergenti avversi.

Per un partecipante allo studio, la fine prevista dello studio è definita come la data di fine del follow-up di 12 mesi dalla data dell'indice ePCI. Tuttavia, nel caso dell'endpoint clinico che corrispondeva e definiva la misura del risultato dello studio, la data di tale evento endpoint è stata determinata come fine dello studio, anche se precedente a 12 mesi dall'indice ePCI.

Il partecipante allo studio potrà recedere dalla partecipazione con sua decisione indipendente, in qualsiasi momento della ricerca e per qualsiasi motivo, accertabile o meno.

Il ritiro anticipato di un partecipante dallo studio è stato considerato ragionevole se si è verificata una mancata aderenza al trattamento di interesse dello studio ripetuta, piuttosto che sporadica, o quando si è preferito interrompere il trattamento in base al giustificato migliore interesse del partecipante.

Gli esiti clinici definiti convenzionalmente dalla Standardized Data Collection for Cardiovascolare Trials Initiative (SCTI), dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, dall'Academic Research Consortium for High Bleeding Risk (ARC-HBR) e dall'OMS sono stati misurati mediante endpoint clinici sviluppati nel corso di il decorso dei casi clinici.

Alcuni elementi del questionario sugli esiti della rivascolarizzazione coronarica (CROQ) e del profilo del Patient-Reported Outcomes Measurement Information System®-Plus-Heart Failure sono stati utilizzati per la misurazione degli esiti riportati dal paziente (PRO).

I risultati dello studio sono stati analizzati anche utilizzando altre misure di esito non cliniche che hanno caratterizzato l'efficacia dell'utilizzo del trattamento con l'inibitore P2Y12 guidato dal genotipo СYP2C19 nella pratica reale.

I dati di ciascun partecipante allo studio sono stati inseriti in una CRF, il cui formato era lo stesso per tutti i partecipanti e per i centri di studio.

I dati dello studio vengono raccolti, archiviati ed elaborati in un database elettronico progettato su misura. Identificatori, variabili di studio e dati record sono convalidati con codici per garantire la protezione dei dati personali.

I dati personali, le chiavi di codice, le definizioni e i dati di ricerca sono archiviati in database separati. Solo i ricercatori autenticati possono accedervi. I centri di raccolta dati di ricerca non dispongono di una connessione Internet o di qualsiasi altro accesso ai file del database.

Il trattamento dei dati dello studio è consentito solo dalle procedure dello studio indicate nel protocollo dello studio.

Dopo la raccolta dei dati, il database contenente i dati personali dei partecipanti allo studio verrà cancellato.

Il database elettronico deidentificato verrà archiviato dopo la fine dello studio per ulteriori scopi di ricerca per un periodo indefinito.