Badanie modeli leczenia klopidogrelem sterowanych genotypem CYP2C19

Koncepcja badania opiera się na aktualnych dowodach z wielu badań genetycznych i klinicznych. Na tym etapie rozwoju leczenie zapobiegawcze przewlekłej choroby wieńcowej po ePCI jest wyzwaniem ze względu na ryzyko związane z wielochorobowością, nawracającymi MACCE i krwawieniami. Dowody naukowe szeroko potwierdzają podejście farmakogenetyczne do rutynowego stosowania inhibitorów P2Y12 (klopidogrel lub lek alternatywny). Klopidogrel pozostaje najczęściej stosowanym inhibitorem P2Y12 po ePCI. Oprócz czynników związanych z chorobą i chorobami współistniejącymi na efekty leczenia wpływa zmienność genotypu CYP2C19 w populacji, co znacząco zwiększa ryzyko MACCE u nosicieli alleli utraty funkcji (LoF), nawet podczas konwencjonalnego leczenia klopidogrelem. Aby ulepszyć leczenie, wprowadzono farmakogenetyczny model celowości doboru leków. Leczenie klopidogrelem w oparciu o allel CYP2C19 lub alternatywnym inhibitorem P2Y12 opiera się na solidnych dowodach.

Celem badania było poznanie porównawczych korzyści wyboru leczenia opartego na genotypie CYP2C19 w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem klopidogrelem, stosowanego w rzeczywistej praktyce klinicznej w zapobieganiu niepożądanym zdarzeniom sercowo-naczyniowym po ePCI w przewlekłej chorobie wieńcowej.

W tym celu przeprowadzono randomizowane, kontrolowane badanie w grupach równoległych dotyczące oceny wyników leczenia klopidogrelem pod kątem genotypu CYP2C19 w przewlekłej chorobie wieńcowej po ePCI w rzeczywistej praktyce.

W badaniu zajęto się konkretnymi celami badawczymi:

• tworzenie i losowy przydział uczestników do ramion badania w celu leczenia opartego na genotypie allelu CYP2C19 w porównaniu z konwencjonalnym leczeniem klopidogrelem,
• zapewnienie wykrycia alleli CYP2C19 *2, *3 LoF metodą RT-PCR u losowo wybranych uczestników badania i utworzenie eksperymentalnych grup badawczych,
• scharakteryzowanie cech klinicznych uczestników badania i obserwacja niepożądanych zdarzeń klinicznych w trakcie 12-miesięcznego przebiegu leczenia interwencyjnego w ramach badania;

• ocena wyników badań klinicznych i nieklinicznych. Po uzyskaniu świadomej zgody do badania włączono 283 pacjentów spełniających kryteria włączenia i wykluczenia, których losowo podzielono na dwie grupy.

  Grupę kontrolną utworzyło 83 uczestników. Nie poddano ich genotypowaniu CYP2C19 i zastosowano konwencjonalne leczenie przeciwpłytkowe oparte na klopidogrelu.

  200 uczestników przebadano pod kątem genotypu alleli CYP2C19 *2, *3. 157 osób, u których stwierdzono prawidłowy genotyp allelu CYP2C19 *2, *3, otrzymało konwencjonalne zapobiegawcze leczenie przeciwpłytkowe oparte na klopidogrelu i utworzyło oddzielne ramię eksperymentalne.

  43 uczestników, którzy ujawnili genotyp allelu CYP2C19 *2, *3 LoF, wymagało profilaktycznego leczenia przeciwpłytkowego alternatywnego do klopidogrelu – opartego na tikagrelorze lub prasugrelu, przydzielono do innego oddzielnego ramienia eksperymentalnego i przydzielono im jako ramię perspektywiczne do dalszych badań.

Przed włączeniem uzyskano świadomą zgodę od wszystkich uczestników badania (lub ich przedstawicieli prawnych).

Procesy randomizacji i przydziału grup badawczych były zaślepione dla uczestników, zespołów opieki zdrowotnej zapewniających opiekę medyczną i osób oceniających wyniki badania. Niemniej jednak po randomizacji i testach genetycznych wyniki genotypowania allelu CYP2C19 zostały ujawnione zespołowi opieki medycznej i uczestnikom badania, aby bieżące zarządzanie kliniczne było bezpieczne i przejrzyste, ale pozostały one zaślepione dla osób oceniających wyniki badania.

Test laboratoryjny RT-PCR na genotypowanie alleli CYP2C19 *2, *3 przeprowadzono tylko raz po randomizacji dla każdego uczestnika badania przydzielonego do grupy eksperymentalnej. Badania wykonano w laboratorium diagnostycznym firmy Vistamedi Ltd, które pełniło funkcję centralnego laboratorium badawczego.

Sprawozdanie z badań laboratoryjnych zostało przekazane uwierzytelnionemu badaczowi i uczestnikowi i wpisane do formularza raportu z danych badania.

Zespoły regularnie zajmujące się opieką zdrowotną prowadziły postępowanie kliniczne z uczestnikami badania w rzeczywistej praktyce, w tym leczenie farmakologiczne zgodnie z zaleceniami konwencjonalnych wytycznych. Wykryto i początkowo zgłoszono poważne niekorzystne skutki sercowo-naczyniowe, inne zdarzenia niepożądane lub zdiagnozowane dodatkowe stany kliniczne lub okoliczności związane z badaniem pojawiły się w wyniku obserwacji badania. - okres do zakończenia badania. Uczestnicy badania (lub ich przedstawiciele prawni) mogli również zgłaszać niekorzystne wyniki kliniczne, zdarzenia lub pojawiające się okoliczności.

Dla uczestnika badania oczekiwany koniec badania definiuje się jako datę końcową 12-miesięcznej obserwacji od daty indeksu ePCI. Natomiast w przypadku klinicznego punktu końcowego, który odpowiadał i definiował miarę wyniku badania, jako datę wystąpienia takiego zdarzenia końcowego przyjęto koniec badania, nawet jeśli był wcześniejszy niż 12 miesięcy od wskaźnika ePCI.

Uczestnik badania mógł zakończyć udział w badaniu na podstawie własnej, niezależnej decyzji, w dowolnym momencie badania i z dowolnego powodu, którego nie udało się ustalić.

Wcześniejsze wycofanie się uczestnika z badania uznano za rozsądne, jeśli powtarzające się nieprzestrzeganie leczenia będącego przedmiotem badania, a nie sporadyczne, lub gdy preferowano zakończenie leczenia ze względu na uzasadniony najlepszy interes uczestnika.

Wyniki kliniczne tradycyjnie zdefiniowane przez Inicjatywę Standaryzowanego Gromadzenia Danych na rzecz Badań Układu Sercowo-Naczyniowego (SCTI), Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), Akademickie Konsorcjum Badawcze ds. Wysokiego Ryzyka Krwawień (ARC-HBR) i WHO zostały zmierzone za pomocą klinicznych punktów końcowych opracowanych na przestrzeni lat przebieg przypadków klinicznych.

Do pomiaru wyników zgłaszanych przez pacjenta (PRO) wykorzystano niektóre elementy Kwestionariusza Wyników Rewaskularyzacji Wieńcowej (CROQ) i Systemu Informacji o Pomiarach Wyników Zgłaszanych przez Pacjenta®-Plus-Heart Failure.

Wyniki badania analizowano także przy użyciu innych nieklinicznych miar wyników, które charakteryzowały skuteczność stosowania leczenia inhibitorem P2Y12 sterowanym genotypem СYP2C19 w rzeczywistej praktyce.

Dane każdego uczestnika badania wprowadzono do CRF, którego forma była taka sama dla wszystkich uczestników i ośrodków badawczych.

Dane z badania są gromadzone, przechowywane i przetwarzane w specjalnie zaprojektowanej elektronicznej bazie danych. Identyfikatory, zmienne badawcze i dane rekordowe są sprawdzane za pomocą kodów, aby zapewnić ochronę danych osobowych.

Dane osobowe, klucze i definicje kodów oraz dane badawcze są przechowywane w oddzielnych bazach danych. Dostęp do nich mają wyłącznie uwierzytelnieni badacze. Ośrodki gromadzenia danych badawczych nie mają połączenia z Internetem ani żadnego innego dostępu do plików baz danych.

Przetwarzanie danych z badania jest dozwolone wyłącznie zgodnie z procedurami badania podanymi w protokole badania.

Po pobraniu danych baza danych zawierająca dane osobowe uczestników badania zostanie usunięta.

Zdeidentyfikowana elektroniczna baza danych będzie przechowywana po zakończeniu badania dla dalszych celów badawczych przez czas nieokreślony.