NK010 nebo NK042 v kombinaci s rituximabem pro refrakterní systémový lupus erythematodes / lupus nefritida

Kritéria zahrnutí:

• 18 až 65 let, muž nebo žena.
• Diagnóza SLE podle EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology) z roku 2019.
• Kritéria pro zařazení platná pro podskupinu LN: aktivní lupusová nefritida typu III nebo IV (s nebo bez typu V) potvrzená biopsií ledvin podle kritérií Mezinárodní společnosti pro nefrologii/renální patologii (ISN/RPS) z roku 2018. Index aktivity ≥2 a index chronicity ne vyšší než střední podle pracovní skupiny RPS pro patologické typy LN z roku 2018 a kritérií skóre aktivity a indexu chronicity indexu lupusové nefritidy National Institutes of Health (NIH). Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≥ 1,0 g/g nebo 24hodinová kvantifikace proteinu v moči ≥ 1,0 g/den.
• Jedna z následujících při screeningu: pozitivní antinukleární protilátka (ANA) NEBO pozitivní anti-dsDNA NEBO pozitivní anti-Smith protilátka.
• SLEDAI-2000 skóre ≥ 8 a BILAG skóre alespoň 1 A nebo 2 B.
• Před screeningem užívat glukokortikoidy v kombinaci s imunosupresivy a/nebo biologickými přípravky po dobu alespoň 3 měsíců se stabilními dávkami po dobu > 2 týdnů, ale onemocnění stále aktivní (tj. dostávali glukokortikoidy + imunosupresiva nebo glukokortikoidy + imunosupresiva + biologické přípravky; monoterapie kterýmkoli z výše uvedené léky nejsou způsobilé).
• Hematologická, jaterní, renální, plicní a srdeční funkční kritéria při screeningu byla následující: ① leukocyty ≥ 2 × 109/l a počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109 /l; ② sérové ​​ALT a AST ≤ 3násobek horní hranice normálu; ③ celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normy, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, u kterých byl celkový bilirubin ≤ 3,0násobek horní hranice normy; ④ eGFR (na základě kreatininu na základě vzorce CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2; ⑤ saturace kyslíkem ≥ 92 % v neokysličeném stavu při vnitřní ventilaci; žádný klinicky významný pleurální výpotek; ⑥ ejekční frakce levé komory ≥ 50 %; žádný perikardiální výpotek, jak bylo stanoveno echokardiografií; a žádné klinicky významné abnormální nálezy na EKG.
• Pro účastníky, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: Mezinárodní standardizovaný poměr (INR) ≤ 1,5násobek horní hranice normy nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek horní hranice normy.
• Účastníci, kteří dostávají podpůrnou terapii hematopoetickým růstovým faktorem, včetně erytropoetinu (EPO), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF) a agonistů krevních destiček (TPO), musí mít 2- týdenní interval mezi poslední terapií podporující růstový faktor a hodnocením období screeningu; ti, kteří dostávají transfuzi krevního produktu, která vyžaduje alespoň 1 týden mezi screeningovým hodnocením krevních destiček a poslední transfuzí krevních destiček a alespoň 2 týdny mezi screeningovým obdobím hodnocení hemoglobinu a poslední transfuzí červených krvinek.
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v séru (ženy, které jsou chirurgicky sterilizovány nebo jsou v menopauze alespoň 2 roky, nejsou považovány za ženy ve fertilním věku). Ženy ve fertilním věku a muži musí používat vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu klinické studie a 1 rok po poslední studijní léčbě; měli by se také zavázat, že nebudou darovat vajíčka (oocyty, oocyty)/spermie pro asistovanou reprodukci po dobu 1 roku od poslední studijní léčby.
• Účastníci jsou ochotni se této studie zúčastnit a podepsat papírovou verzi formuláře informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Vyžaduje dialyzační léčbu (hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu) v době screeningu nebo se očekává, že bude vyžadovat dialyzační léčbu během studijní léčby.
• Absolvovali transplantaci pevného orgánu nebo hematopoetických buněk nebo to plánují během období studie.
• Máte vrozenou nebo získanou imunodeficienci, která má za následek závažnou infekci, nebo dostáváte chronickou substituční léčbu imunoglobulinem.
• Přítomnost aktivní smíšené pojivové tkáně nebo systémové sklerózy, překrývající se syndrom během 12 měsíců před nebo během screeningu a nepříznivý stav nebo jiná léčba mohou ovlivnit hodnocení účinnosti studie nebo bezpečnosti nebo výsledky. Překrývající se syndromy, u kterých očekávaný stav nebo léčba neovlivňuje hodnocení nebo výsledek, nejsou vyloučeny.
• Příjem jakékoli terapie deplece B-buněk (např. anti-CD20, anti-CD19 monoklonální protilátka), včetně, aniž by byl výčet omezující, zolmitriptanu v rituximabu, obinutuzumabu, bortezomibu, během 6 měsíců před screeningem; nebo léčba jakýmkoli biologickým léčivem, jako je, ale bez omezení, belimumab, anifrolumab nebo tetracyklin, během 1 měsíce před screeningem.
• Účastníci se známou anafylaxií, přecitlivělostí, intolerancí nebo kontraindikací k NK010 Cell Injection, NK042 Cell Injection, RTX nebo k jakékoli složce léků, které mohou být použity ve studii, nebo jedinci, kteří měli předchozí závažnou alergickou reakci.
• Klinicky významné onemocnění centrálního nervového systému nebo patologické změny, které nejsou způsobeny lupusem během 3 měsíců před první dávkou, včetně, ale bez omezení, cerebrovaskulární příhody (ischémie/hemoragie), aneuryzmatu, epilepsie, křečí/křečí, afázie, těžkého poranění mozku , demence, Parkinsonova choroba, cerebelární poruchy, organické mozkové syndromy nebo psychiatrické poruchy.
• Nestabilní kardiovaskulární funkce: ① Nekontrolovatelná angina pectoris nebo život ohrožující nestabilní arytmie; ② Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 3 měsíců před screeningem; ③ Předchozí revaskularizace koronární tepny nebo štěpu; ④ Nekontrolovaná, klinicky významná arytmie (např. setrvalá ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, zkroucení hrotu); ⑤ Mobitz typ II Mobitz typ II nebo III atrioventrikulární blokáda; (6) městnavé srdeční selhání nebo závažná srdeční insuficience s klasifikací New York Heart Association ≥ stupeň 3; (7) prodloužení intervalu QT (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci (Fridericia) o > 480 milisekund; (8) nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >160 mm Hg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mm Hg) nebo spojená s hypertenzní krizí nebo hypertenzní encefalopatií.
• Aktivní krvácení.
• Jakákoli aktivní infekce, s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek; těžké rekurentní nebo chronické infekce v anamnéze.
• Přítomnost aktivní infekce léčené nitrožilními antibiotiky během 14 dnů před screeningem, s výjimkou antibiotické profylaxe (včetně nitrožilního podání).
• Pozitivní sérové ​​HIV virové protilátky nebo anamnéza aktivní HIV infekce a pozitivní protilátky proti syfilis při screeningu.
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg). Účastníci, kteří jsou HBsAg negativní a základní protilátka proti hepatitidě B (HBcAb) pozitivní, ale DNA viru hepatitidy B (HBV) negativní, mají nárok na zařazení, ale budou vyžadovat monitorování HBV DNA při každé následné návštěvě.
• Pozitivní sérologie hepatitidy C. Účastníci s pozitivními protilátkami proti hepatitidě C, ale nemající detekovatelnou RNA viru hepatitidy C (HCV) po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení antivirové terapie, jsou způsobilí k zařazení, ale vyžadují monitorování HCV RNA při každé následné návštěvě.
• Riziko aktivní tuberkulózy při screeningu, s nebo bez dokončení adekvátní léčby, včetně přítomnosti známek nebo symptomů aktivní tuberkulózy (např. horečka, kašel, noční pocení a ztráta hmotnosti) podle posouzení zkoušejícího při screeningu; dokumentovaná aktivní tuberkulóza na zobrazování hrudníku (např. rentgen hrudníku, CT vyšetření hrudníku) provedené při screeningu nebo kdykoli během 6 měsíců před screeningem; latentní tuberkulózy při screeningu důkazů infekce, jako je pozitivní test uvolňování gama-interferonu.
• Účastníci s maligním nádorem, včetně polymyozitidy/dermatomyozitidy související s nádorem, během 5 let před screeningem. S výjimkou chirurgicky resekovaného a vyléčeného nemelanomového karcinomu kůže, karcinomu děložního čípku in situ, lokalizovaného karcinomu prostaty, karcinomu močového měchýře v nízkém stadiu, duktálního karcinomu prsu in situ nebo vyléčených účastníků bez známek recidivy během posledních 2 let a bez potřeba léčby.
• Předchozí buněčná terapie, jako je CAR-T, CAR-NK, atd.
• Těhotné nebo kojící ženy nebo (pokud jsou ve fertilním věku) subjekty, které nepoužívají vhodnou antikoncepci nebo plánují darovat oocyty a spermie.
• Přítomnost jakékoli život ohrožující nemoci, zdravotního stavu nebo dysfunkce orgánového systému, která podle názoru zkoušejícího může ovlivnit bezpečnost subjektu nebo soulad se studií.