NK010 oder NK042 in Kombination mit Rituximab bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes/Lupusnephritis

Einschlusskriterien:

• 18 bis 65 Jahre alt, männlich oder weiblich.
• Eine Diagnose von SLE gemäß EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology) 2019.
• Für die LN-Untergruppe geltende Einschlusskriterien: aktive Lupusnephritis vom Typ III oder IV (mit oder ohne Typ V), bestätigt durch Nierenbiopsie gemäß den Kriterien der International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) von 2018. Ein Aktivitätsindex ≥2 und ein Chronizitätsindex, der gemäß der RPS Task Force 2018 für pathologische LN-Typen und den Lupus Nephritis Activity and Chronicity Index Score-Kriterien des National Institutes of Health (NIH) nicht mehr als moderat ist. Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) ≥ 1,0 g/g oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung ≥ 1,0 g/Tag.
• Einer der folgenden Punkte beim Screening: positiver antinukleärer Antikörper (ANA) ODER positiver Anti-dsDNA ODER positiver Anti-Smith-Antikörper.
• SLEDAI-2000-Score ≥ 8 und BILAG-Score von mindestens 1 A oder 2 B.
• Vor dem Screening Glukokortikoide in Kombination mit Immunsuppressiva und/oder Biologika für mindestens 3 Monate mit stabilen Dosen für > 2 Wochen erhalten haben, die Krankheit jedoch noch aktiv war (d. h. Glukokortikoide + Immunsuppressiva oder Glukokortikoide + Immunsuppressiva + Biologika erhalten haben; Monotherapie mit einem dieser Arzneimittel). Die oben genannten Medikamente sind nicht förderfähig).
• Die hämatologischen, hepatischen, renalen, pulmonalen und kardialen Funktionskriterien beim Screening waren wie folgt: ① Leukozyten ≥ 2 × 109/L und Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 109/L; ② Serum-ALT und AST ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts; ③ Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts, mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, bei denen Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fache Obergrenze des Normalwerts betrug; ④ eGFR (basierend auf Kreatinin basierend auf der CKD-EPI-Formel) ≥ 45 ml/min/1,73 m2; ⑤ Sauerstoffsättigung ≥ 92 % im sauerstofffreien Zustand unter Raumbelüftung; kein klinisch signifikanter Pleuraerguss; ⑥ linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %; kein Perikarderguss laut Echokardiographie; und keine klinisch signifikanten abnormalen Befunde im EKG.
• Für Teilnehmer, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: International standardisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts.
• Teilnehmer, die eine unterstützende Therapie mit hämatopoetischem Wachstumsfaktor erhalten, einschließlich Erythropoietin (EPO), Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und Thrombozytenagonisten (TPO), müssen über eine 2- Wochenintervall zwischen der letzten Wachstumsfaktor-Unterstützungstherapie und der Beurteilung des Screening-Zeitraums; Personen, die Blutprodukttransfusionen erhalten, bei denen zwischen der Thrombozytenuntersuchung im Screening-Zeitraum und der letzten Thrombozytentransfusion mindestens eine Woche und zwischen der Hämoglobin-Bewertung im Screening-Zeitraum und der letzten Transfusion roter Blutkörperchen mindestens 2 Wochen liegen müssen.
• Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negativer Serumschwangerschaftstest vorliegen (Frauen, die chirurgisch sterilisiert wurden oder sich seit mindestens 2 Jahren in den Wechseljahren befinden, gelten nicht als gebärfähige Frauen). Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter und männliche Probanden müssen während der gesamten klinischen Studie und für ein Jahr nach der letzten Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden; Sie sollten sich außerdem verpflichten, für ein Jahr nach der letzten Studienbehandlung keine Eizellen (Eizellen, Oozyten)/Spermien für die assistierte Reproduktion zu spenden.
• Die Teilnehmer sind bereit, an dieser Studie teilzunehmen und eine Papierversion der Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Erfordert zum Zeitpunkt des Screenings eine Dialysebehandlung (Hämodialyse oder Peritonealdialyse) oder wird voraussichtlich während der Studienbehandlung eine Dialysebehandlung erfordern.
• Sie haben eine Transplantation eines soliden Organs oder einer hämatopoetischen Zelle erhalten oder planen dies während des Studienzeitraums.
• Sie haben eine angeborene oder erworbene Immunschwäche, die zu einer schweren Infektion führt, oder Sie erhalten eine chronische Immunglobulin-Ersatztherapie.
• Das Vorhandensein von aktivem gemischtem Bindegewebe oder systemischer Sklerose, einem überlappenden Syndrom, in den 12 Monaten vor oder während des Screenings sowie der unerwünschte Zustand oder eine andere Behandlung können die Wirksamkeit der Studie oder die Sicherheitsbewertung oder -ergebnisse beeinträchtigen. Überlappende Syndrome, bei denen die erwartete Erkrankung oder Behandlung keinen Einfluss auf die Beurteilung oder das Ergebnis hat, sind nicht ausgeschlossen.
• Erhalt einer B-Zell-Depletionstherapie (z. B. monoklonaler Anti-CD20- oder Anti-CD19-Antikörper), einschließlich, aber nicht beschränkt auf Zolmitriptan in Rituximab, Obinutuzumab, Bortezomib, innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening; oder Behandlung mit einem Biologikum, wie beispielsweise Belimumab, Anifrolumab oder Tetracyclin, innerhalb eines Monats vor dem Screening.
• Teilnehmer mit bekannter Anaphylaxie, Überempfindlichkeit, Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber NK010-Zellinjektion, NK042-Zellinjektion, RTX oder einem der Bestandteile der Arzneimittel, die in der Studie verwendet werden können, oder Probanden, bei denen zuvor eine schwere allergische Reaktion aufgetreten ist.
• Klinisch signifikante Erkrankungen des Zentralnervensystems oder pathologische Veränderungen, die nicht auf Lupus zurückzuführen sind, innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, zerebrovaskulärer Unfall (Ischämie/Blutung), Aneurysma, Epilepsie, Krämpfe/Konvulsionen, Aphasie, schwere Hirnverletzung , Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnstörungen, organische Hirnsyndrome oder psychiatrische Störungen.
• Instabile Herz-Kreislauf-Funktion: ① Unkontrollierbare Angina pectoris oder lebensbedrohliche instabile Arrhythmie; ② Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening; ③ Vorherige Revaskularisierung der Koronararterie oder des Transplantats; ④ Unkontrollierte, klinisch signifikante Arrhythmie (z. B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern, Verdrehen der Spitze); ⑤ Atrioventrikulärer Block Mobitz Typ II Mobitz Typ II oder III; (6) Herzinsuffizienz oder schwere Herzinsuffizienz mit einer Klassifikation der New York Heart Association ≥ Grad 3; (7) Verlängerung des QT-Intervalls (QTc) korrigiert um die Herzfrequenz (Fridericia) um > 480 Millisekunden; (8) unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 160 mm Hg und/oder diastolischer Blutdruck > 100 mm Hg) oder im Zusammenhang mit einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
• Aktive Blutung.
• Jede aktive Infektion, ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten; Vorgeschichte schwerer wiederkehrender oder chronischer Infektionen.
• Vorliegen einer aktiven Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening mit intravenösen Antibiotika behandelt wurde, mit Ausnahme der Antibiotikaprophylaxe (einschließlich intravenöser Verabreichung).
• Positive HIV-Virus-Antikörper im Serum oder aktive HIV-Infektion in der Vorgeschichte und positive Syphilis-Antikörper beim Screening.
• Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg). Teilnehmer, die HBsAg-negativ und Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) positiv, aber Hepatitis-B-Virus-(HBV)-DNA-negativ sind, sind zur Einschreibung berechtigt, müssen jedoch bei jedem Nachuntersuchungstermin eine Überwachung der HBV-DNA durchführen.
• Positive Hepatitis-C-Serologie. Teilnehmer mit positiven Hepatitis-C-Antikörpern, die aber mindestens 6 Monate nach Abschluss der antiviralen Therapie keine nachweisbare Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA aufweisen, sind zur Einschreibung berechtigt, müssen jedoch bei jedem Nachuntersuchungstermin eine Überwachung der HCV-RNA durchführen.
• Risiko einer aktiven Tuberkulose beim Screening, mit oder ohne Abschluss einer angemessenen Behandlung, einschließlich des Vorhandenseins von Anzeichen oder Symptomen einer aktiven Tuberkulose (z. B. Fieber, Husten, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), wie vom Prüfer beim Screening beurteilt; dokumentierte aktive Tuberkulose bei Bildgebung des Brustkorbs (z. B. Röntgenaufnahme des Brustkorbs, CT-Scan des Brustkorbs), die beim Screening oder zu einem beliebigen Zeitpunkt in den 6 Monaten vor dem Screening durchgeführt wurde; latente Tuberkulose bei Screening-Hinweisen auf eine Infektion wie einem positiven Gamma-Interferon-Freisetzungstest.
• Teilnehmer mit einem bösartigen Tumor, einschließlich tumorassoziierter Polymyositis/Dermatomyositis, innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening. Mit Ausnahme von chirurgisch reseziertem und geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, lokalisiertem Prostatakrebs, Blasenkrebs im unteren Stadium, duktalem Karzinom in situ der Brust oder geheilten Teilnehmern ohne Anzeichen eines Wiederauftretens innerhalb der letzten 2 Jahre und nein Notwendigkeit einer Behandlung.
• Zuvor erhaltene Zelltherapie wie CAR-T, CAR-NK usw.
• Schwangere oder stillende Frauen oder (sofern im gebärfähigen Alter) Personen, die keine angemessene Verhütungsmethode anwenden oder planen, Eizellen und Sperma zu spenden.
• Das Vorliegen einer lebensbedrohlichen Krankheit, eines medizinischen Zustands oder einer Funktionsstörung eines Organsystems, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen kann.