NK010 ou NK042 em combinação com rituximabe para lúpus eritematoso sistêmico refratário/nefrite lúpica

Critérios de inclusão:

• 18 a 65 anos, homem ou mulher.
• Um diagnóstico de LES de acordo com o EULAR 2019 (Liga Europeia Contra o Reumatismo)/ACR (American College of Rheumatology).
• Critérios de inclusão aplicáveis ​​ao subgrupo LN: nefrite lúpica ativa tipo III ou IV (com ou sem tipo V) confirmada por biópsia renal de acordo com os critérios da Sociedade Internacional de Nefrologia/Sociedade de Patologia Renal (ISN/RPS) de 2018. Um índice de atividade ≥2 e um índice de cronicidade não mais que moderado de acordo com a Força-Tarefa RPS de 2018 para tipos patológicos de LN e os critérios de pontuação do índice de atividade e cronicidade da nefrite lúpica do National Institutes of Health (NIH). Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≥ 1,0 g/g ou quantificação de proteína na urina de 24 horas ≥ 1,0 g/dia.
• Um dos seguintes na triagem: anticorpo antinuclear (ANA) positivo OU anti-dsDNA positivo OU anticorpo anti-Smith positivo.
• Pontuação SLEDAI-2000 ≥ 8 e pontuação BILAG de pelo menos 1 A ou 2 B.
• Antes da triagem, ter recebido glicocorticóides combinados com imunossupressores e/ou produtos biológicos por pelo menos 3 meses com doses estáveis ​​por >2 semanas, mas a doença ainda ativa (ou seja, recebeu glicocorticóides + imunossupressores ou glicocorticóides + imunossupressores + produtos biológicos; monoterapia com qualquer um dos medicamentos acima não é elegível).
• Os critérios de função hematológica, hepática, renal, pulmonar e cardíaca na triagem foram os seguintes: ① leucócitos ≥ 2 × 109/L e contagem de linfócitos ≥ 0,5 × 109 /L; ② ALT e AST séricos ≤ 3 vezes o limite superior do normal; ③ bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior da normalidade, com exceção dos pacientes com síndrome de Gilbert, para os quais a bilirrubina total foi ≤ 3,0 vezes o limite superior da normalidade; ④ TFGe (com base na creatinina baseada na fórmula CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73m2; ⑤ saturação de oxigênio ≥ 92% em estado não oxigenado sob ventilação interna; sem derrame pleural clinicamente significativo; ⑥ fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%; sem derrame pericárdico determinado pela ecocardiografia; e nenhum achado anormal clinicamente significativo no ECG.
• Para participantes que não recebem anticoagulação terapêutica: Razão padronizada internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal, ou tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal.
• Os participantes que recebem terapia de suporte com fator de crescimento hematopoiético, incluindo eritropoietina (EPO), fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF) e agonistas de plaquetas (TPO), devem ter um 2- intervalo de uma semana entre a última terapia de suporte com fator de crescimento e a avaliação do período de triagem; aqueles que recebem transfusão de hemoderivados que requerem pelo menos 1 semana entre o período de triagem, avaliação de plaquetas e a última transfusão de plaquetas, e pelo menos 2 semanas entre o período de triagem, avaliação de hemoglobina e a última transfusão de glóbulos vermelhos.
• As participantes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo na triagem (mulheres que são esterilizadas cirurgicamente ou que estão na menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas com potencial para engravidar). Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino devem usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo clínico e por 1 ano após o último tratamento do estudo; eles também devem se comprometer a não doar óvulos (oócitos, oócitos)/espermatozoides para reprodução assistida por 1 ano após o último tratamento do estudo.
• Os participantes estão dispostos a participar deste estudo e assinar uma versão em papel do termo de consentimento livre e esclarecido.

Critérios de exclusão:

• Requer tratamento de diálise (hemodiálise ou diálise peritoneal) no momento da triagem ou espera-se que necessite de tratamento de diálise durante o tratamento do estudo.
• Receberam um transplante de órgão sólido ou células hematopoiéticas ou planejam fazê-lo durante o período de estudo.
• Ter uma imunodeficiência congênita ou adquirida que resulte em uma infecção grave ou estar recebendo terapia crônica de reposição de imunoglobulina.
• A presença de tecido conjuntivo misto ativo ou esclerose sistêmica, uma síndrome de sobreposição, nos 12 meses anteriores ou durante a triagem, e a condição adversa ou outro tratamento podem afetar a eficácia do estudo ou a avaliação ou resultados de segurança. Não são excluídas síndromes sobrepostas nas quais a condição ou tratamento previsto não afeta a avaliação ou o resultado.
• Recebimento de qualquer terapia de depleção de células B (por exemplo, anticorpo monoclonal anti-CD20, anti-CD19), incluindo, mas não limitado a, zolmitriptano em rituximabe, obinutuzumabe, bortezomibe, nos 6 meses anteriores à triagem; ou tratamento com qualquer produto biológico, como, mas não limitado a, belimumabe, anifrolumabe ou tetraciclina, dentro de 1 mês antes da triagem.
• Participantes com anafilaxia, hipersensibilidade, intolerância ou contra-indicação conhecida à injeção de células NK010, injeção de células NK042, RTX ou qualquer um dos componentes dos medicamentos que podem ser usados ​​​​no estudo, ou indivíduos que tiveram uma reação alérgica grave anterior.
• Doença clinicamente significativa do sistema nervoso central ou alterações patológicas não devidas ao lúpus nos 3 meses anteriores à primeira dose, incluindo, mas não limitado a, acidente vascular cerebral (isquemia/hemorragia), aneurisma, epilepsia, convulsões/convulsões, afasia, lesão cerebral grave , demência, doença de Parkinson, distúrbios cerebelares, síndromes cerebrais orgânicas ou distúrbios psiquiátricos.
• Função cardiovascular instável: ① Angina de peito incontrolável ou arritmia instável com risco de vida; ② Infarto do miocárdio ou angina de peito instável nos 3 meses anteriores à triagem; ③ Revascularização prévia de artéria coronária ou enxerto; ④ Arritmia não controlada e clinicamente significativa (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilação ventricular, torção da ponta); ⑤ Bloqueio atrioventricular Mobitz tipo II Mobitz tipo II ou III; (6) insuficiência cardíaca congestiva ou insuficiência cardíaca grave com classificação da New York Heart Association ≥ grau 3; (7) prolongamento do intervalo QT (QTc) corrigido pela frequência cardíaca (Fridericia) em > 480 milissegundos; (8) hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), ou associada a crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
• Sangramento ativo.
• Qualquer infecção ativa, excluindo infecções fúngicas do leito ungueal; história de infecções graves recorrentes ou crônicas.
• Presença de infecção ativa tratada com antibióticos intravenosos nos 14 dias anteriores à triagem, exceto para profilaxia antibiótica (incluindo administração intravenosa).
• Anticorpos virais HIV séricos positivos ou história de infecção ativa por HIV e anticorpos positivos para sífilis na triagem.
• Antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg). Participantes que são HBsAg negativos e Anticorpo Central da Hepatite B (HBcAb) positivos, mas DNA do Vírus da Hepatite B (HBV) negativo são elegíveis para inscrição, mas exigirão monitoramento do DNA do HBV em cada visita de acompanhamento.
• Sorologia positiva para hepatite C. Participantes com anticorpos da hepatite C positivos, mas sem RNA detectável do vírus da hepatite C (HCV) por pelo menos 6 meses após a conclusão da terapia antiviral são elegíveis para inscrição, mas requerem monitoramento do RNA do HCV em cada visita de acompanhamento.
• Risco de tuberculose ativa na triagem, com ou sem conclusão de tratamento adequado, incluindo a presença de sinais ou sintomas de tuberculose ativa (por exemplo, febre, tosse, suores noturnos e perda de peso), conforme avaliado pelo investigador na triagem; tuberculose ativa documentada em imagens de tórax (por exemplo, radiografia de tórax, tomografia computadorizada de tórax) realizadas na triagem ou a qualquer momento durante os 6 meses anteriores à triagem; tuberculose latente na triagem de evidências de infecção, como um teste positivo de liberação de interferon gama.
• Participantes com tumor maligno, incluindo polimiosite/dermatomiosite associada a tumor, nos 5 anos anteriores à triagem. Exceto para câncer de pele não melanoma curado e ressecado cirurgicamente, carcinoma cervical in situ, câncer de próstata localizado, câncer de bexiga em estágio inferior, carcinoma ductal in situ da mama ou participantes curados sem evidência de recorrência nos últimos 2 anos e sem necessidade de tratamento.
• Anteriormente recebeu terapia celular como CAR-T, CAR-NK, ect.
• Mulheres grávidas ou lactantes, ou (se com potencial para engravidar) indivíduos que não usam métodos contraceptivos adequados ou planejam doar óvulos e esperma.
• A presença de qualquer doença, condição médica ou disfunção de sistema orgânico com risco de vida que, na opinião do Investigador, possa afetar a segurança do sujeito ou a conformidade com o estudo.