NK010 eller NK042 i kombination med rituximab til refraktær systemisk lupus erythematosus/lupus nefritis

Inklusionskriterier:

• 18 til 65 år, mand eller kvinde.
• En diagnose af SLE i henhold til 2019 EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology).
• Inklusionskriterier gældende for LN-undergruppen: aktiv type III eller IV lupus nefritis (med eller uden type V) bekræftet ved nyrebiopsi i henhold til 2018 International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) kriterier. Et aktivitetsindeks ≥2 og et kronicitetsindeks ikke mere end moderat i henhold til 2018 RPS Task Force for LN patologiske typer og National Institutes of Health (NIH) Lupus Nephritis Activity and Chronicity Index Score-kriterier. Urinprotein/kreatinin-forhold (UPCR) ≥ 1,0 g/g eller kvantificering af 24-timers urinprotein ≥ 1,0 g/dag.
• Et af følgende ved screening: positivt antinukleært antistof (ANA) ELLER positivt anti-dsDNA ELLER positivt anti-Smith-antistof.
• SLEDAI-2000 score ≥ 8 og BILAG score på mindst 1 A eller 2 B.
• Før screening have modtaget glukokortikoider kombineret med immunsuppressiva og/eller biologiske midler i mindst 3 måneder med stabile doser i >2 uger, men sygdom stadig aktiv (dvs. modtaget glukokortikoider + immunsuppressiva eller glukokortikoider + immunsuppressiva + biologiske midler; monoterapi med nogen af ovennævnte lægemidler er ikke berettiget).
• Hæmatologiske, hepatiske, nyre-, lunge- og hjertefunktionskriterier ved screening var som følger: ① leukocytter ≥ 2 × 109/L og lymfocyttal ≥ 0,5 × 109 /L; ② serum ALT og AST ≤ 3 gange den øvre grænse for normal; ③ total bilirubin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal, med undtagelse af patienter med Gilberts syndrom, for hvem total bilirubin var ≤ 3,0 gange den øvre grænse for normal; ④ eGFR (baseret på kreatininen baseret på CKD-EPI-formlen) ≥ 45 ml/min/1,73m2; ⑤ iltmætning ≥ 92 % i ikke-iltet tilstand under indendørs ventilation; ingen klinisk signifikant pleural effusion; ⑥ venstre ventrikel ejektionsfraktion ≥ 50%; ingen perikardiel effusion som bestemt ved ekkokardiografi; og ingen klinisk signifikante abnorme fund på EKG.
• For deltagere, der ikke får terapeutisk antikoagulering: International standardiseret ratio (INR) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal, eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal.
• Deltagere, der modtager hæmatopoietisk vækstfaktorstøttebehandling, herunder erythropoietin (EPO), granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF), granulocytmakrofagkolonistimulerende faktor (GM-CSF) og blodpladeagonister (TPO), skal have en 2- uges interval mellem den sidste vækstfaktorstøttebehandling og screeningsperiodens vurdering; dem, der modtager blodprodukttransfusion, som kræver mindst 1 uge mellem screeningsperioden trombocytvurdering og sidste blodpladetransfusion, og mindst 2 uger mellem screeningsperiodens hæmoglobinvurdering og den sidste transfusion af røde blodlegemer.
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening (kvinder, der er kirurgisk steriliseret eller har været i overgangsalderen i mindst 2 år, anses ikke for at være i den fødedygtige alder). Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder og mandlige forsøgspersoner skal anvende højeffektive præventionsmetoder under hele den kliniske undersøgelse og i 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling; de bør også forpligte sig til ikke at donere æg (oocytter, oocytter)/sperm til assisteret reproduktion i 1 år efter den sidste undersøgelsesbehandling.
• Deltagerne er villige til at deltage i denne undersøgelse og underskrive en papirversion af formularen til informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Kræver dialysebehandling (hæmodialyse eller peritonealdialyse) på screeningstidspunktet eller forventes at kræve dialysebehandling under undersøgelsesbehandlingen.
• Har modtaget et solidt organ eller hæmatopoietisk celletransplantation eller planlægger at gøre det i studieperioden.
• Har en medfødt eller erhvervet immundefekt, der resulterer i en alvorlig infektion, eller modtager kronisk immunglobulinerstatningsterapi.
• Tilstedeværelse af aktivt blandet bindevæv eller systemisk sklerose, et overlappende syndrom i de 12 måneder før eller under screening, og den ugunstige tilstand eller anden behandling kan påvirke undersøgelsens effektivitet eller sikkerhedsvurdering eller resultater. Overlappende syndromer, hvor den forventede tilstand eller behandling ikke påvirker vurderingen eller resultatet, er ikke udelukket.
• Modtagelse af enhver B-celle udtømningsterapi (f.eks. anti-CD20, anti-CD19 monoklonalt antistof), inklusive men ikke begrænset til zolmitriptan i rituximab, obinutuzumab, bortezomib, inden for 6 måneder før screening; eller behandling med et hvilket som helst biologisk lægemiddel, såsom, men ikke begrænset til, belimumab, anifrolumab eller tetracyclin inden for 1 måned før screening.
• Deltagere med kendt anafylaksi, overfølsomhed, intolerance eller kontraindikation over for NK010 Cell Injection, NK042 Cell Injection, RTX eller nogen af ​​komponenterne i de lægemidler, der kan anvendes i undersøgelsen, eller forsøgspersoner, der tidligere har haft en alvorlig allergisk reaktion.
• Klinisk signifikant sygdom i centralnervesystemet eller patologiske ændringer, der ikke skyldes lupus inden for 3 måneder før den første dosis, inklusive, men ikke begrænset til, cerebrovaskulær ulykke (iskæmi/blødning), aneurisme, epilepsi, kramper/kramper, afasi, alvorlig hjerneskade , demens, Parkinsons sygdom, cerebellare lidelser, organiske hjernesyndromer eller psykiatriske lidelser.
• Ustabil kardiovaskulær funktion: ① Ukontrollerbar angina pectoris eller livstruende ustabil arytmi; ② Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 3 måneder før screeningen; ③ Tidligere koronararterie- eller graft-revaskularisering; ④ Ukontrolleret, klinisk signifikant arytmi (f.eks. vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillering, spidsdrejning); ⑤ Mobitz type II Mobitz type II eller III atrioventrikulær blokering; (6) kongestiv hjerteinsufficiens eller alvorlig hjerteinsufficiens med New York Heart Association klassificering ≥ grad 3; (7) forlængelse af QT-intervallet (QTc) korrigeret for hjertefrekvens (Fridericia) med > 480 millisekunder; (8) ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >160 mm Hg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mm Hg), eller forbundet med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
• Aktiv blødning.
• Enhver aktiv infektion, undtagen svampeinfektioner i neglesengene; historie med alvorlige tilbagevendende eller kroniske infektioner.
• Tilstedeværelse af aktiv infektion behandlet med intravenøs antibiotika inden for 14 dage før screening, bortset fra antibiotikaprofylakse (inklusive intravenøs administration).
• Positive serum HIV virale antistoffer eller historie med aktiv HIV infektion og positive syfilis antistoffer ved screening.
• Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg). Deltagere, der er HBsAg-negative og Hepatitis B Core Antibody (HBcAb) positive, men Hepatitis B Virus (HBV) DNA-negative er berettigede til tilmelding, men vil kræve monitorering af HBV DNA ved hvert opfølgningsbesøg.
• Positiv hepatitis C serologi. Deltagere med hepatitis C-antistoffer positive, men ikke har påviselig hepatitis C-virus (HCV) RNA i mindst 6 måneder efter afslutning af antiviral behandling, er berettiget til optagelse, men kræver monitorering af HCV-RNA ved hvert opfølgningsbesøg.
• Risiko for aktiv tuberkulose ved screening, med eller uden fuldførelse af tilstrækkelig behandling, inklusive tilstedeværelsen af ​​tegn eller symptomer på aktiv tuberkulose (f.eks. feber, hoste, nattesved og vægttab) som vurderet af investigator ved screening; dokumenteret aktiv tuberkulose ved billeddannelse af thorax (f.eks. røntgen af ​​thorax, CT-scanning af thorax) udført ved screening eller på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de 6 måneder forud for screening; latent tuberkulose ved screening af tegn på infektion, såsom en positiv gamma-interferon-frigivelsestest.
• Deltagere med en ondartet tumor, inklusive tumorassocieret polymyositis/dermatomyositis, inden for 5 år før screening. Bortset fra kirurgisk resekteret og helbredt ikke-melanom hudkræft, cervixcarcinom in situ, lokaliseret prostatacancer, lavstadie blærekræft, duktalt carcinom in situ af brystet eller helbredte deltagere uden tegn på tilbagefald inden for de sidste 2 år og ingen behov for behandling.
• Tidligere modtaget celleterapi såsom CAR-T, CAR-NK, ect.
• Gravide eller ammende kvinder eller (hvis i den fødedygtige alder) forsøgspersoner, der ikke bruger tilstrækkelig prævention eller planlægger at donere oocytter og sædceller.
• Tilstedeværelsen af ​​enhver livstruende sygdom, medicinsk tilstand eller organsystemdysfunktion, som efter investigatorens mening kan påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller overholdelse af undersøgelsen.