NK010 o NK042 in combinazione con rituximab per il lupus eritematoso sistemico/nefrite da lupus refrattari

Criteri di inclusione:

• Dai 18 ai 65 anni, maschi o femmine.
• Una diagnosi di LES secondo l’EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology) 2019.
• Criteri di inclusione applicabili al sottogruppo LN: nefrite lupica attiva di tipo III o IV (con o senza tipo V) confermata mediante biopsia renale secondo i criteri 2018 della International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS). Un indice di attività ≥ 2 e un indice di cronicità non più che moderato secondo la Task Force RPS 2018 per i tipi patologici LN e i criteri del punteggio dell'indice di attività e cronicità del lupus del National Institutes of Health (NIH). Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≥ 1,0 g/g o quantificazione delle proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≥ 1,0 g/giorno.
• Uno dei seguenti risultati allo screening: anticorpo antinucleare (ANA) positivo O anti-dsDNA positivo O anticorpo anti-Smith positivo.
• Punteggio SLEDAI-2000 ≥ 8 e punteggio BILAG di almeno 1 A o 2 B.
• Prima dello screening, aver ricevuto glucocorticoidi in combinazione con immunosoppressori e/o biologici per almeno 3 mesi con dosi stabili per >2 settimane, ma la malattia è ancora attiva (cioè, ricevuto glucocorticoidi + immunosoppressori o glucocorticoidi + immunosoppressori + biologici; monoterapia con uno qualsiasi dei i farmaci di cui sopra non sono ammissibili).
• I criteri di funzionalità ematologica, epatica, renale, polmonare e cardiaca allo screening erano i seguenti: ① leucociti ≥ 2 ×109/L e conta linfocitaria ≥ 0,5 ×109 /L; ② ALT e AST sierici ≤ 3 volte il limite superiore della norma; ③ bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, per i quali la bilirubina totale era ≤ 3,0 volte il limite superiore della norma; ④ eGFR (basato sulla creatinina secondo la formula CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2; ⑤ saturazione di ossigeno ≥ 92% in stato non ossigenato con ventilazione interna; nessun versamento pleurico clinicamente significativo; ⑥ frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%; assenza di versamento pericardico determinato mediante ecocardiografia; e nessun risultato anomalo clinicamente significativo all'ECG.
• Per i partecipanti che non ricevono terapia anticoagulante terapeutica: rapporto standardizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma.
• I partecipanti che ricevono una terapia di supporto del fattore di crescita ematopoietico, tra cui eritropoietina (EPO), fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi (GM-CSF) e agonisti piastrinici (TPO), devono avere un 2- intervallo di settimane tra l'ultima terapia di supporto del fattore di crescita e la valutazione del periodo di screening; coloro che ricevono trasfusioni di sangue che richiedono almeno 1 settimana tra la valutazione delle piastrine del periodo di screening e l'ultima trasfusione di piastrine e almeno 2 settimane tra la valutazione dell'emoglobina del periodo di screening e l'ultima trasfusione di globuli rossi.
• Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening (le donne che sono state sterilizzate chirurgicamente o che sono in menopausa da almeno 2 anni non sono considerate potenzialmente fertili). I soggetti di sesso femminile in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio clinico e per 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio; dovranno inoltre impegnarsi a non donare ovociti (ovociti, ovociti)/sperma per la riproduzione assistita per 1 anno dopo l'ultimo trattamento in studio.
• I partecipanti sono disposti a partecipare a questo studio e firmare una versione cartacea del modulo di consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Richiede un trattamento dialitico (emodialisi o dialisi peritoneale) al momento dello screening o si prevede che richieda un trattamento dialitico durante il trattamento in studio.
• Avere ricevuto un trapianto di organo solido o di cellule ematopoietiche o pianificare di farlo durante il periodo di studio.
• Hanno un'immunodeficienza congenita o acquisita che provoca un'infezione grave o stanno ricevendo una terapia sostitutiva cronica con immunoglobuline.
• La presenza di tessuto connettivo misto attivo o sclerosi sistemica, una sindrome sovrapposta, nei 12 mesi precedenti o durante lo screening e la condizione avversa o altro trattamento possono influenzare l'efficacia dello studio o la valutazione o i risultati della sicurezza. Non sono escluse sindromi sovrapposte in cui la condizione o il trattamento previsti non influenzano la valutazione o il risultato.
• Ricezione di qualsiasi terapia per la deplezione delle cellule B (ad es. Anticorpo monoclonale anti-CD20, anti-CD19), incluso ma non limitato a zolmitriptan in rituximab, obinutuzumab, bortezomib, entro 6 mesi prima dello screening; o trattamento con qualsiasi biologico, come, ma non limitato a, belimumab, anifrolumab o tetraciclina, entro 1 mese prima dello screening.
• Partecipanti con anafilassi nota, ipersensibilità, intolleranza o controindicazione a NK010 Cell Injection, NK042 Cell Injection, RTX o uno qualsiasi dei componenti dei farmaci che possono essere utilizzati nello studio o soggetti che hanno avuto una precedente reazione allergica grave.
• Malattia clinicamente significativa del sistema nervoso centrale o alterazioni patologiche non dovute al lupus nei 3 mesi precedenti la prima dose, inclusi, ma non limitati a, accidente cerebrovascolare (ischemia/emorragia), aneurisma, epilessia, convulsioni/convulsioni, afasia, grave lesione cerebrale , demenza, morbo di Parkinson, disturbi cerebellari, sindromi cerebrali organiche o disturbi psichiatrici.
• Funzione cardiovascolare instabile: ① Angina pectoris incontrollabile o aritmia instabile pericolosa per la vita; ② Infarto miocardico o angina pectoris instabile nei 3 mesi precedenti lo screening; ③ Precedente rivascolarizzazione dell'arteria coronaria o dell'innesto; ④ Aritmia incontrollata, clinicamente significativa (ad es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsione della punta); ⑤ Blocco atrioventricolare Mobitz tipo II Mobitz tipo II o III; (6) insufficienza cardiaca congestizia o insufficienza cardiaca grave con classificazione della New York Heart Association ≥ grado 3; (7) prolungamento dell'intervallo QT (QTc) corretto per la frequenza cardiaca (Fridericia) di > 480 millisecondi; (8) ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica > 160 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica > 100 mm Hg), o associata a crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
• Sanguinamento attivo.
• Qualsiasi infezione attiva, escluse le infezioni fungine del letto ungueale; storia di gravi infezioni ricorrenti o croniche.
• Presenza di infezione attiva trattata con antibiotici per via endovenosa entro 14 giorni prima dello screening, ad eccezione della profilassi antibiotica (inclusa la somministrazione endovenosa).
• Anticorpi virali HIV sierici positivi o storia di infezione attiva da HIV e anticorpi positivi per la sifilide allo screening.
• Positivo all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg). I partecipanti che sono HBsAg negativi e positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb), ma negativi per il DNA del virus dell'epatite B (HBV) sono idonei per l'arruolamento, ma richiederanno il monitoraggio del DNA dell'HBV ad ogni visita di follow-up.
• Sierologia positiva per l'epatite C. I partecipanti con anticorpi dell'epatite C positivi ma non hanno RNA del virus dell'epatite C (HCV) rilevabile per almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia antivirale sono idonei per l'arruolamento, ma richiedono il monitoraggio dell'RNA dell'HCV ad ogni visita di follow-up.
• Rischio di tubercolosi attiva allo screening, con o senza completamento di un trattamento adeguato, inclusa la presenza di segni o sintomi di tubercolosi attiva (ad es. Febbre, tosse, sudorazione notturna e perdita di peso) come valutato dallo sperimentatore allo screening; tubercolosi attiva documentata all'imaging del torace (ad es. radiografia del torace, TAC del torace) eseguita allo screening o in qualsiasi momento durante i 6 mesi precedenti lo screening; tubercolosi latente allo screening evidenza di infezione come un test di rilascio di interferone gamma positivo.
• Partecipanti con un tumore maligno, inclusa polimiosite/dermatomiosite associata al tumore, entro 5 anni prima dello screening. Ad eccezione del cancro della pelle non melanoma resecato chirurgicamente e curato, del carcinoma cervicale in situ, del cancro della prostata localizzato, del cancro della vescica a basso stadio, del carcinoma duttale in situ della mammella o dei partecipanti curati senza evidenza di recidiva negli ultimi 2 anni e senza necessità di cure.
• Precedentemente ha ricevuto terapia cellulare come CAR-T, CAR-NK, ecc.
• Donne in gravidanza o in allattamento o (se in età fertile) soggetti che non utilizzano un'adeguata contraccezione o non pianificano di donare ovociti e sperma.
• La presenza di qualsiasi malattia pericolosa per la vita, condizione medica o disfunzione del sistema d'organo che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del soggetto o sulla conformità allo studio.