NK010 o NK042 en combinación con rituximab para el lupus eritematoso sistémico refractario/nefritis lúpica

Criterios de inclusión:

• 18 a 65 años, hombre o mujer.
• Un diagnóstico de LES según la EULAR (Liga Europea Contra el Reumatismo)/ACR (Colegio Americano de Reumatología) de 2019.
• Criterios de inclusión aplicables al subgrupo LN: nefritis lúpica activa tipo III o IV (con o sin tipo V) confirmada mediante biopsia renal según los criterios de la Sociedad Internacional de Nefrología/Sociedad de Patología Renal (ISN/RPS) de 2018. Un índice de actividad ≥2 y un índice de cronicidad no superior a moderado según el Grupo de Trabajo RPS de 2018 para tipos patológicos de NL y los criterios de puntuación del índice de cronicidad y actividad de nefritis lúpica de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Relación proteína/creatinina en orina (UPCR) ≥ 1,0 g/g o cuantificación de proteínas en orina de 24 horas ≥ 1,0 g/día.
• Uno de los siguientes en el momento de la selección: anticuerpo antinuclear (ANA) positivo O anti-ADNds positivo O anticuerpo anti-Smith positivo.
• Puntuación SLEDAI-2000 ≥ 8 y puntuación BILAG de al menos 1 A o 2 B.
• Antes del cribado, haber recibido glucocorticoides combinados con inmunosupresores y/o biológicos durante al menos 3 meses con dosis estables durante >2 semanas, pero la enfermedad sigue activa (es decir, haber recibido glucocorticoides + inmunosupresores o glucocorticoides + inmunosupresores + biológicos; monoterapia con cualquiera de los los medicamentos anteriores no son elegibles).
• Los criterios de función hematológica, hepática, renal, pulmonar y cardíaca en el momento del cribado fueron los siguientes: ① leucocitos ≥ 2 × 109/l y recuento de linfocitos ≥ 0,5 × 109/l; ② ALT y AST séricos ≤ 3 veces el límite superior de lo normal; ③ bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, con la excepción de los pacientes con síndrome de Gilbert, para quienes la bilirrubina total fue ≤ 3,0 veces el límite superior de lo normal; ④ eGFR (basado en la creatinina según la fórmula CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73 m2; ⑤ saturación de oxígeno ≥ 92% en estado no oxigenado bajo ventilación interior; sin derrame pleural clínicamente significativo; ⑥ fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%; sin derrame pericárdico según lo determinado por ecocardiografía; y sin hallazgos anormales clínicamente significativos en el ECG.
• Para participantes que no reciben anticoagulación terapéutica: índice estandarizado internacional (INR) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal.
• Los participantes que reciben terapia de apoyo con factor de crecimiento hematopoyético, incluida eritropoyetina (EPO), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y agonistas plaquetarios (TPO), deben tener un 2- intervalo de una semana entre la última terapia de apoyo al factor de crecimiento y la evaluación del período de detección; aquellos que reciben transfusión de productos sanguíneos que requieren al menos 1 semana entre la evaluación de plaquetas del período de detección y la última transfusión de plaquetas, y al menos 2 semanas entre la evaluación de hemoglobina del período de detección y la última transfusión de glóbulos rojos.
• Las participantes femeninas en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en el momento de la selección (las mujeres que son esterilizadas quirúrgicamente o han sido menopáusicas durante al menos 2 años no se consideran en edad fértil). Las mujeres en edad fértil y los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante todo el estudio clínico y durante 1 año después del último tratamiento del estudio; También deberán comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos)/espermatozoides para reproducción asistida durante 1 año después del último tratamiento del estudio.
• Los participantes están dispuestos a participar en este estudio y firmar una versión impresa del formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

• Requiere tratamiento de diálisis (hemodiálisis o diálisis peritoneal) en el momento de la selección o se espera que requiera tratamiento de diálisis durante el tratamiento del estudio.
• Haber recibido un trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticas o planear hacerlo durante el período de estudio.
• Tiene una inmunodeficiencia congénita o adquirida que resulta en una infección grave, o está recibiendo terapia de reemplazo crónica de inmunoglobulinas.
• La presencia de tejido conectivo mixto activo o esclerosis sistémica, un síndrome superpuesto, en los 12 meses anteriores o durante la selección, y la condición adversa u otro tratamiento pueden afectar la eficacia o la evaluación de seguridad o los resultados del estudio. No se excluyen los síndromes superpuestos en los que la condición o el tratamiento previsto no afecta la evaluación o el resultado.
• Recibir cualquier terapia de agotamiento de células B (p. ej., anticuerpo monoclonal anti-CD20, anti-CD19), incluidos, entre otros, zolmitriptán en rituximab, obinutuzumab, bortezomib, dentro de los 6 meses anteriores a la selección; o tratamiento con cualquier producto biológico, como, entre otros, belimumab, anifrolumab o tetraciclina, dentro del mes anterior a la selección.
• Participantes con anafilaxia, hipersensibilidad, intolerancia o contraindicación conocida a la inyección de células NK010, la inyección de células NK042, RTX o cualquiera de los componentes de los medicamentos que pueden usarse en el estudio, o sujetos que hayan tenido una reacción alérgica grave previa.
• Enfermedad clínicamente significativa del sistema nervioso central o cambios patológicos no debidos al lupus dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, incluidos, entre otros, accidente cerebrovascular (isquemia/hemorragia), aneurisma, epilepsia, convulsiones/convulsiones, afasia, lesión cerebral grave. , demencia, enfermedad de Parkinson, trastornos cerebelosos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos.
• Función cardiovascular inestable: ① angina de pecho incontrolable o arritmia inestable potencialmente mortal; ② Infarto de miocardio o angina de pecho inestable dentro de los 3 meses anteriores a la evaluación; ③ Revascularización previa de la arteria coronaria o del injerto; ④ Arritmia no controlada y clínicamente significativa (p. ej., taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsión de la punta); ⑤ Bloqueo auriculoventricular Mobitz tipo II Mobitz tipo II o III; (6) insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca grave con clasificación de la New York Heart Association ≥ grado 3; (7) prolongación del intervalo QT (QTc) corregido por la frecuencia cardíaca (Fridericia) en > 480 milisegundos; (8) hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >160 mm Hg y/o presión arterial diastólica > 100 mm Hg), o asociada con crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
• Sangrado activo.
• Cualquier infección activa, excluidas las infecciones por hongos del lecho ungueal; antecedentes de infecciones graves recurrentes o crónicas.
• Presencia de infección activa tratada con antibióticos intravenosos dentro de los 14 días anteriores al cribado, excepto profilaxis antibiótica (incluida la administración intravenosa).
• Anticuerpos virales del VIH en suero positivos o antecedentes de infección activa por el VIH y anticuerpos positivos contra la sífilis en el momento del cribado.
• Antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HBsAg). Los participantes que sean HBsAg negativos y anticuerpos centrales de la hepatitis B (HBcAb) positivos, pero ADN negativo del virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para la inscripción, pero requerirán un monitoreo del ADN del VHB en cada visita de seguimiento.
• Serología positiva para hepatitis C. Los participantes con anticuerpos contra la hepatitis C positivos pero que no tengan ARN detectable del virus de la hepatitis C (VHC) durante al menos 6 meses después de completar la terapia antiviral son elegibles para la inscripción, pero requieren monitoreo del ARN del VHC en cada visita de seguimiento.
• Riesgo de tuberculosis activa en el momento del examen, con o sin finalización del tratamiento adecuado, incluida la presencia de signos o síntomas de tuberculosis activa (p. ej., fiebre, tos, sudores nocturnos y pérdida de peso) según lo juzgue el investigador en el momento del examen; tuberculosis activa documentada en imágenes de tórax (p. ej., radiografía de tórax, tomografía computarizada de tórax) realizadas en el momento de la selección o en cualquier momento durante los 6 meses anteriores a la selección; tuberculosis latente en la detección de evidencia de infección, como una prueba de liberación de interferón gamma positiva.
• Participantes con un tumor maligno, incluida polimiositis/dermatomiositis asociada a tumores, dentro de los 5 años anteriores a la selección. Excepto en el caso de cáncer de piel no melanoma curado y resecado quirúrgicamente, carcinoma cervical in situ, cáncer de próstata localizado, cáncer de vejiga en estadio bajo, carcinoma ductal in situ de mama o participantes curados sin evidencia de recurrencia en los últimos 2 años y sin necesidad de tratamiento.
• Previamente recibió terapia celular como CAR-T, CAR-NK, ect.
• Mujeres embarazadas o lactantes, o (si están en edad fértil) sujetos que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados o no planean donar ovocitos y esperma.
• La presencia de cualquier enfermedad, afección médica o disfunción de un sistema orgánico que ponga en peligro la vida y que, en opinión del Investigador, pueda afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del estudio.