NK010 lub NK042 w skojarzeniu z rytuksymabem w leczeniu opornego na leczenie tocznia rumieniowatego układowego/toczniowego zapalenia nerek

Kryteria włączenia:

• 18–65 lat, mężczyzna lub kobieta.
• Rozpoznanie SLE według EULAR (European League Against Rheumatism)/ACR (American College of Rheumatology) 2019.
• Kryteria włączenia mające zastosowanie do podgrupy LN: aktywne toczniowe zapalenie nerek typu III lub IV (z typem V lub bez) potwierdzone biopsją nerki zgodnie z kryteriami Międzynarodowego Towarzystwa Nefrologii/Towarzystwa Patologii Nerek (ISN/RPS) z 2018 r. Wskaźnik aktywności ≥2 i wskaźnik przewlekłości nie większy niż umiarkowany zgodnie z grupą zadaniową RPS 2018 ds. typów patologicznych LN i kryteriami oceny aktywności i wskaźnika chroniczności tocznia Nephritis National Institutes of Health (NIH). Stosunek białko/kreatynina w moczu (UPCR) ≥ 1,0 g/g lub 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu ≥ 1,0 g/dzień.
• Jedno z poniższych podczas badania przesiewowego: dodatnie przeciwciało przeciwjądrowe (ANA) LUB dodatnie przeciwciało anty-dsDNA LUB dodatnie przeciwciało anty-Smith.
• Wynik SLEDAI-2000 ≥ 8 i wynik BILAG co najmniej 1 A lub 2 B.
• Przed badaniem przesiewowym, jeśli przyjmowano glikokortykosteroidy w skojarzeniu z lekami immunosupresyjnymi i/lub lekami biologicznymi przez co najmniej 3 miesiące w stałych dawkach przez > 2 tygodnie, ale choroba nadal była aktywna (tj. otrzymywano glikokortykosteroidy + leki immunosupresyjne lub glukokortykoidy + leki immunosupresyjne + leki biologiczne; monoterapia którymkolwiek z powyższe leki nie kwalifikują się).
• Kryteria czynności hematologicznej, wątroby, nerek, płuc i serca podczas badania przesiewowego były następujące: ① leukocyty ≥ 2 × 109/l i liczba limfocytów ≥ 0,5 × 109 /l; ② ALT i AST w surowicy ≤ 3 razy górna granica normy; ③ bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których bilirubina całkowita była ≤ 3,0-krotność górnej granicy normy; ④ eGFR (w przeliczeniu na kreatyninę w oparciu o wzór CKD-EPI) ≥ 45 ml/min/1,73m2; ⑤ nasycenie tlenem ≥ 92% w stanie nienatlenionym przy wentylacji wewnętrznej; brak klinicznie istotnego wysięku w opłucnej; ⑥ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50%; brak wysięku osierdziowego, co stwierdzono w badaniu echokardiograficznym; i brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w zapisie EKG.
• W przypadku uczestników nieotrzymujących terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego: Międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy.
• Uczestnicy otrzymujący terapię wspomagającą hematopoetyczny czynnik wzrostu, w tym erytropoetynę (EPO), czynnik stymulujący kolonię granulocytów (G-CSF), czynnik stymulujący kolonię granulocytów i makrofagów (GM-CSF) i agonistów płytek krwi (TPO), muszą mieć 2- tygodniowa przerwa między ostatnią terapią wspomagającą czynnik wzrostu a oceną okresu przesiewowego; osoby otrzymujące transfuzję produktów krwiopochodnych, które wymagają co najmniej 1 tygodnia pomiędzy oceną płytek krwi w okresie przesiewowym a ostatnią transfuzją płytek krwi oraz co najmniej 2 tygodnie pomiędzy oceną poziomu hemoglobiny w okresie badania przesiewowego a ostatnią transfuzją czerwonych krwinek.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą podczas badania przesiewowego uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy (kobiety, które zostały poddane sterylizacji chirurgicznej lub które przeszły menopauzę od co najmniej 2 lat, nie są uważane za zdolne do zajścia w ciążę). Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji przez cały czas trwania badania klinicznego i przez 1 rok po ostatnim leczeniu objętym badaniem; powinni również zobowiązać się do nieoddawania komórek jajowych (oocytów, oocytów)/nasienia do celów wspomaganego rozrodu przez 1 rok po ostatnim zabiegu objętym badaniem.
• Uczestnicy wyrażają chęć wzięcia udziału w tym badaniu i podpisania papierowej wersji formularza świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

• Wymaga leczenia dializami (hemodializą lub dializą otrzewnową) w momencie badania przesiewowego lub oczekuje się, że będzie wymagał leczenia dializami w trakcie leczenia objętego badaniem.
• Otrzymałeś przeszczep narządu litego lub komórek krwiotwórczych lub planujesz to zrobić w okresie studiów.
• Masz wrodzony lub nabyty niedobór odporności skutkujący poważną infekcją lub otrzymujesz przewlekłą terapię zastępczą immunoglobulinami.
• Obecność aktywnej mieszanej tkanki łącznej lub twardziny układowej, zespołu nakładania się w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie oraz stan niepożądany lub inne leczenie mogą mieć wpływ na skuteczność badania lub ocenę bezpieczeństwa lub wyniki. Nie wyklucza się nakładających się zespołów, w których przewidywany stan lub leczenie nie wpływa na ocenę lub wynik.
• Otrzymanie jakiejkolwiek terapii zmniejszającej liczbę limfocytów B (np. przeciwciała monoklonalnego anty-CD20, anty-CD19), w tym między innymi zolmitryptanu w rytuksymabie, obinutuzumabie, bortezomibie, w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; lub leczenie jakimkolwiek lekiem biologicznym, takim jak między innymi belimumab, anifrolumab lub tetracyklina, w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym.
• Uczestnicy ze znaną anafilaksją, nadwrażliwością, nietolerancją lub przeciwwskazaniami do wstrzyknięcia komórek NK010, wstrzyknięć komórek NK042, RTX lub któregokolwiek ze składników leków, które mogą być użyte w badaniu, lub uczestnicy, u których w przeszłości wystąpiła ciężka reakcja alergiczna.
• Klinicznie istotna choroba ośrodkowego układu nerwowego lub zmiany patologiczne niezwiązane z toczniem w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi incydent naczyniowo-mózgowy (niedokrwienie/krwotok), tętniak, epilepsja, drgawki/konwulsje, afazja, ciężkie uszkodzenie mózgu , demencja, choroba Parkinsona, zaburzenia móżdżkowe, organiczne zespoły mózgowe lub zaburzenia psychiczne.
• Niestabilna czynność układu sercowo-naczyniowego: ① Niekontrolowana dławica piersiowa lub zagrażająca życiu niestabilna arytmia; ② Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; ③ Wcześniejsza rewaskularyzacja tętnicy wieńcowej lub przeszczepu; ④ Niekontrolowana, klinicznie istotna arytmia (np. utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, skręcenie końcówki); ⑤ Blok przedsionkowo-komorowy Mobitza typu II lub III typu Mobitza; (6) zastoinowa niewydolność serca lub ciężka niewydolność serca z klasyfikacją New York Heart Association ≥ 3. stopnia; (7) wydłużenie odstępu QT (QTc) skorygowanego o częstość akcji serca (Fridericia) o > 480 milisekund; (8) niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 160 mm Hg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mm Hg) lub związane z przełomem nadciśnieniowym lub encefalopatią nadciśnieniową.
• Aktywne krwawienie.
• Jakakolwiek aktywna infekcja, z wyjątkiem infekcji grzybiczych łożyska paznokcia; przebyte ciężkie, nawracające lub przewlekłe zakażenia.
• Obecność aktywnego zakażenia leczonego dożylnymi antybiotykami w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem profilaktyki antybiotykowej (w tym podawania dożylnego).
• Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi HIV w surowicy lub historia aktywnego zakażenia wirusem HIV i dodatnie przeciwciała przeciwko kile podczas badania przesiewowego.
• Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg). Uczestnicy, którzy mają wynik ujemny pod względem HBsAg i dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb), ale mają ujemny wynik DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), kwalifikują się do włączenia do badania, ale będą wymagać monitorowania DNA HBV podczas każdej wizyty kontrolnej.
• Pozytywny wynik serologiczny zapalenia wątroby typu C. Uczestnicy, u których przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C są dodatnie, ale nie mają wykrywalnego RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii przeciwwirusowej, kwalifikują się do włączenia, ale wymagają monitorowania RNA HCV podczas każdej wizyty kontrolnej.
• Ryzyko aktywnej gruźlicy w momencie badania przesiewowego, z zakończeniem odpowiedniego leczenia lub bez niego, w tym obecność oznak i objawów aktywnej gruźlicy (np. gorączka, kaszel, nocne poty i utrata masy ciała), zgodnie z oceną badacza podczas badania przesiewowego; udokumentowana aktywna gruźlica w badaniu obrazowym klatki piersiowej (np. prześwietleniu klatki piersiowej, tomografii komputerowej klatki piersiowej) wykonanym podczas badania przesiewowego lub w dowolnym momencie w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie; utajonej gruźlicy przy badaniu przesiewowym dowodów na zakażenie, takim jak dodatni wynik testu uwalniania interferonu gamma.
• Uczestnicy z nowotworem złośliwym, w tym związanym z nowotworem zapaleniem wielomięśniowym/zapaleniem skórno-mięśniowym, w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Z wyjątkiem chirurgicznie wyciętego i wyleczonego raka skóry niebędącego czerniakiem, raka in situ szyjki macicy, zlokalizowanego raka prostaty, raka pęcherza moczowego w niskim stopniu zaawansowania, raka przewodowego in situ piersi lub wyleczonych uczestników, u których nie stwierdzono wznowy w ciągu ostatnich 2 lat i nie potrzeba leczenia.
• Wcześniej otrzymywana terapia komórkowa, taka jak CAR-T, CAR-NK, itp.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub (jeśli mogą zajść w ciążę) osoby, które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji lub planują oddać oocyty i nasienie.
• Obecność jakiejkolwiek zagrażającej życiu choroby, stanu chorobowego lub dysfunkcji układu narządów, która w opinii Badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestnika lub zgodność z badaniem.