Účinek DAPAglifozinu na remodelaci myokardu u pacientek s rakovinou prsu léčených chemoterapií na bázi antracyklinu (DAPA-MYOCANCER)

Chemoterapie na bázi antracyklinů je standardní léčbou několika běžných typů rakoviny, včetně rakoviny prsu, lymfomu a sarkomu. Během 12 měsíců však až 20 % z 1 000 000 pacientů po celém světě ročně léčených antracykliny významně sníží ejekční frakci levé komory (LVEF), což vede k troj- až šestinásobně vyššímu výskytu srdečního selhání. Jakmile se jednou zjistí, antracykliny indukované srdeční selhání přináší špatnou prognózu s dvouletým přežitím pouze 40 %.

Konzistentní údaje prokázaly, že inhibitory sodno-glukózového transportního proteinu 2 (SGLT2) snižují výskyt srdečního selhání u pacientů bez rakoviny. Existuje biologická věrohodnost a údaje o zvířatech, které podporují hypotézu ústřední pro tento návrh, že SGLT2 sníží antracykliny indukovanou kardiotoxicitu (AIC). Antracykliny zvyšují zánětlivé cytokiny, zvyšují buněčnou smrt, zvyšují fibrózu myokardu, což vede ke snížení LVEF. Na zvířecích a buněčných modelech inhibitory SGLT2 snižují zánětlivé cytokiny, zvyšují životaschopnost buněk, snižují fibrózu myokardu a zabraňují poklesu LVEF pomocí antracyklinů. Neexistují žádné předběžné klinické údaje, které by testovaly, zda jsou inhibitory SGLT2 kardioprotektivní během léčby antracykliny u pacientek s rakovinou prsu.

Navrhujeme jednocentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii u 80 pacientů, kteří budou randomizováni v poměru 1:1 k dapagliflozinu 10 mg/den nebo placebu, aby se zjistilo, zda podávání dapagliflozinu před antracykliny snižuje AIC u pacientů s rakovinou prsu. Koncový bod AIC bude definován jako 6% rozdíl ve změně LVEF mezi skupinami během prvních 9 měsíců po zahájení terapie. LVEF bude měřena pomocí zlatého standardu, srdeční magnetické rezonance (CMR), prováděné v zavedené laboratoři základních klinických studií odbornými výzkumníky.

Účastníci se budou rekrutovat během 2 let z rozsáhlé akademické onkologické sítě. Fibróza myokardu je klíčovým zprostředkovatelem, který se vyskytuje před rozvojem dysfunkce LK. CMR je zlatý standard zobrazovací techniky pro fibrózu; proto, abychom otestovali, zda subakutní rozvoj myokardiální fibrózy může predikovat pozdní výskyt AIC a zda dapagliflozin snižuje myokardiální fibrózu, navrhujeme také měření rozsahu fibrózy na začátku a po 9 měsících.

Předpokládáme, že dapagliflozin ztlumí antracykliny indukovaný nárůst myokardiální fibrózy. Sekundární a explorativní výsledky budou zahrnovat významné změny v perfuzi myokardu hodnocené zátěžovou CMR, průtokově zprostředkovanou vazodilataci hodnocenou ultrazvukem, zátěžovou kapacitu hodnocenou kardiopulmonálním zátěžovým testem a biomarkery.

Pokud bude tato studie úspěšná, ukáže, že dapagliflozin podávaný před antracykliny zachová LVEF a zmírní kardiovaskulární toxicitu vyvolanou antracykliny.