Wirkung von DAPAglifozin auf den myokardialen Umbau von Brustkrebspatientinnen, die mit einer Anthracyclin-basierten Chemotherapie behandelt wurden (DAPA-MYOCANCER)

Eine Anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist die Standardbehandlung für mehrere häufige Krebsarten, darunter Brustkrebs, Lymphom und Sarkom. Allerdings kommt es innerhalb von 12 Monaten bei bis zu 20 % der 1.000.000 Patienten weltweit, die jedes Jahr mit Anthrazyklinen behandelt werden, zu einer deutlichen Verringerung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF), was zu einer drei- bis sechsfach höheren Rate an Herzinsuffizienz führt. Sobald eine Anthrazyklin-induzierte Herzinsuffizienz festgestellt wurde, ist die Prognose mit einer 2-Jahres-Überlebensrate von nur 40 % schlecht.

Konsistente Daten haben gezeigt, dass Inhibitoren des Natrium-Glukose-Transportproteins 2 (SGLT2) das Auftreten von Herzinsuffizienz bei Patienten ohne Krebs reduzieren. Es gibt biologische Plausibilität und Tierdaten, die die für diesen Vorschlag zentrale Hypothese stützen, dass SGLT2 die Anthracyclin-induzierte Kardiotoxizität (AIC) reduzieren wird. Anthrazykline erhöhen entzündliche Zytokine, erhöhen den Zelltod, erhöhen die Myokardfibrose, was zu einer Abnahme der LVEF führt. In Tier- und Zellmodellen reduzieren SGLT2-Inhibitoren entzündliche Zytokine, erhöhen die Lebensfähigkeit der Zellen, reduzieren Myokardfibrose und verhindern den Rückgang der LVEF mit Anthrazyklinen. Es liegen keine vorläufigen klinischen Daten vor, die prüfen, ob SGLT2-Hemmer während der Behandlung mit Anthrazyklinen bei Brustkrebspatientinnen kardioprotektiv wirken.

Wir schlagen eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Single-Center-Studie mit 80 Patienten vor, die 1:1 auf Dapagliflozin 10 mg/Tag oder Placebo randomisiert werden, um festzustellen, ob die Einnahme von Dapagliflozin vor Anthrazyklinen die AIC bei Brustkrebspatientinnen senkt. Der Endpunkt AIC wird als 6 % Unterschied in der Veränderung der LVEF zwischen den Gruppen innerhalb der ersten 9 Monate nach Beginn der Therapie definiert. Die LVEF wird mithilfe der kardialen Magnetresonanz (CMR) als Goldstandard gemessen, die in einem etablierten Kernlabor für klinische Studien von erfahrenen Forschern durchgeführt wird.

Die Teilnehmer werden über einen Zeitraum von zwei Jahren aus einem großen akademischen Onkologienetzwerk rekrutiert. Myokardfibrose ist eine wichtige Zwischenstufe, die vor der Entwicklung einer LV-Dysfunktion auftritt. CMR ist das Goldstandard-Bildgebungsverfahren für Fibrose; Um daher zu testen, ob die subakute Entwicklung einer Myokardfibrose das späte Auftreten von AIC vorhersagen kann und ob Dapagliflozin die Myokardfibrose reduziert, schlagen wir außerdem vor, das Ausmaß der Fibrose zu Studienbeginn und nach 9 Monaten zu messen.

Wir nehmen an, dass Dapagliflozin den Anthracyclin-induzierten Anstieg der Myokardfibrose abschwächt. Zu den sekundären und explorativen Ergebnissen gehören signifikante Veränderungen der Myokardperfusion, bewertet durch Stress-CMR, durchflussvermittelte Vasodilatation, bewertet durch Ultraschall, körperliche Leistungsfähigkeit, bewertet durch kardiopulmonalen Belastungstest, und Biomarker.

Bei Erfolg wird diese Studie zeigen, dass die Einnahme von Dapagliflozin vor Anthrazyklinen die LVEF erhält und die durch Anthrazykline verursachte kardiovaskuläre Toxizität abschwächt.