Effetto di DAPAglifozin sul rimodellamento miocardico di pazienti con cancro al seno trattate con chemioterapia a base di antracicline (DAPA-MYOCANCER)

La chemioterapia a base di antracicline è il trattamento standard per diversi tipi di cancro comuni, tra cui il cancro al seno, il linfoma e il sarcoma. Tuttavia, entro 12 mesi, fino al 20% dei 1.000.000 di pazienti in tutto il mondo trattati con antracicline ogni anno presentano una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), portando a tassi di insufficienza cardiaca incidente da tre a sei volte più elevati. Una volta accertata, l'insufficienza cardiaca indotta dalle antracicline comporta una prognosi sfavorevole, con una sopravvivenza a 2 anni pari solo al 40%.

Dati coerenti hanno stabilito che gli inibitori della proteina di trasporto sodio-glucosio 2 (SGLT2) riducono l’insufficienza cardiaca incidente nei pazienti senza cancro. Esistono plausibilità biologica e dati sugli animali a sostegno dell'ipotesi centrale di questa proposta secondo cui SGLT2 ridurrà la cardiotossicità indotta dalle antracicline (AIC). Le antracicline aumentano le citochine infiammatorie, aumentano la morte cellulare, aumentano la fibrosi miocardica portando ad una diminuzione della LVEF. In modelli animali e cellulari, gli inibitori SGLT2 riducono le citochine infiammatorie, aumentano la vitalità cellulare, riducono la fibrosi miocardica e prevengono il declino della LVEF con le antracicline. Non ci sono dati clinici preliminari che verifichino se gli inibitori SGLT2 siano cardioprotettivi durante il trattamento con antracicline in pazienti con cancro al seno.

Proponiamo uno studio monocentrico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, in 80 pazienti, che saranno randomizzati 1:1 a dapagliflozin 10 mg/die o placebo per determinare se dapagliflozin iniziato prima delle antracicline riduce l'AIC nelle pazienti con cancro al seno. L'endpoint AIC sarà definito come una differenza del 6% nella variazione della LVEF tra i gruppi entro i primi 9 mesi dall'inizio della terapia. La LVEF sarà misurata utilizzando lo standard di riferimento, la risonanza magnetica cardiaca (CMR), eseguita in un laboratorio di studi clinici di base consolidato da ricercatori esperti.

I partecipanti verranno reclutati nell'arco di 2 anni da una rete oncologica accademica di ampio volume. La fibrosi miocardica è un intermediario chiave che si verifica prima dello sviluppo della disfunzione del ventricolo sinistro. La CMR è la tecnica di imaging gold standard per la fibrosi; pertanto, per verificare se lo sviluppo subacuto della fibrosi miocardica può predire la comparsa tardiva dell'AIC e se dapagliflozin riduce la fibrosi miocardica, proponiamo anche di misurare l'entità della fibrosi al basale e a 9 mesi.

Ipotizziamo che dapagliflozin attenuerà l'aumento della fibrosi miocardica indotto dalle antracicline. I risultati secondari ed esplorativi includeranno cambiamenti significativi nella perfusione miocardica valutata mediante CMR da stress, vasodilatazione flusso-mediata valutata mediante ultrasuoni, capacità di esercizio valutata mediante test da sforzo cardiopolmonare e biomarcatori.

In caso di successo, questo studio dimostrerà che dapagliflozin iniziato prima delle antracicline preserverà la LVEF e attenuerà la tossicità cardiovascolare indotta dalle antracicline.