Effekt af DAPAglifozin på MYOcardial remodeling af brystkræftpatienter behandlet med antracyklinbaseret kemoterapi (DAPA-MYOCANCER)

Antracyklin-baseret kemoterapi er standardbehandlingen for flere almindelige kræfttyper, herunder brystkræft, lymfom og sarkom. Inden for 12 måneder har op til 20 % af de 1.000.000 patienter på verdensplan, der hvert år behandles med antracykliner, en signifikant reduktion i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), hvilket fører til en tre til seks gange højere forekomst af hjertesvigt. Når først er etableret, har antracyklin-induceret hjertesvigt en dårlig prognose med en 2-års overlevelse på kun 40 %.

Overensstemmende data har fastslået, at natrium-glucose transportprotein 2 (SGLT2) hæmmere reducerer hjertesvigt hos patienter uden cancer. Der er biologisk plausibilitet og dyredata til at understøtte hypotesen, der er central for dette forslag, at SGLT2 vil reducere antracyklin-induceret kardiotoksicitet (AIC). Antracykliner øger inflammatoriske cytokiner, øger celledød, øger myokardiefibrose, hvilket fører til et fald i LVEF. I dyre- og cellemodeller reducerer SGLT2-hæmmere inflammatoriske cytokiner, øger cellelevedygtighed, reducerer myokardiefibrose og forhindrer faldet i LVEF med antracykliner. Der er ingen foreløbige kliniske data, der tester, om SGLT2-hæmmere er kardiobeskyttende under behandling med antracykliner blandt patienter med brystkræft.

Vi foreslår et enkeltcenter randomiseret dobbeltblindt placebokontrolleret forsøg med 80 patienter, som vil blive randomiseret 1:1 til dapagliflozin 10 mg/dagligt eller placebo for at bestemme, om dapagliflozin startede før antracykliner reducerer AIC hos patienter med brystkræft. Endpoint AIC vil blive defineret som en forskel på 6 % i ændringen i LVEF mellem grupper inden for de første 9 måneder efter behandlingsstart. LVEF vil blive målt ved hjælp af guldstandarden, hjertemagnetisk resonans (CMR), udført i et etableret klinisk laboratorium af ekspertforskere.

Deltagerne vil blive rekrutteret over 2 år fra et stort akademisk onkologisk netværk. Myokardiefibrose er et centralt mellemled, der opstår før udviklingen af ​​LV dysfunktion. CMR er guldstandard billeddannelsesteknik til fibrose; For at teste, om den subakutte udvikling af myokardiefibrose kan forudsige den sene forekomst af AIC, og om dapagliflozin reducerer myokardiefibrose, foreslår vi også at måle omfanget af fibrose ved baseline og 9 måneder.

Vi antager, at dapagliflozin vil dæmpe den antracyklin-inducerede stigning i myokardiefibrose. Sekundære og eksplorative resultater vil omfatte væsentlige ændringer i myokardieperfusion vurderet ved stress CMR, flowmedieret vasodilatation vurderet ved ultralyd, træningskapacitet vurderet ved kardiopulmonal træningstest og biomarkører.

Hvis det lykkes, vil denne undersøgelse vise, at dapagliflozin startet før antracykliner vil bevare LVEF og vil svække den antracyklin-inducerede kardiovaskulære toksicitet.