DAPAglifotsiinin vaikutus antrasykliinipohjaisella kemoterapialla hoidettujen rintasyöpäpotilaiden sydänlihaksen uudelleenmuodostukseen (DAPA-MYOCANCER)

Antrasykliinipohjainen kemoterapia on standardihoito useille yleisille syöpätyypeille, mukaan lukien rintasyöpä, lymfooma ja sarkooma. Kuitenkin 12 kuukauden kuluessa jopa 20 prosentilla 1 000 000 potilaasta, joita hoidetaan vuosittain antrasykliineillä, vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) pienenee merkittävästi, mikä johtaa 3–6-kertaiseen sydämen vajaatoimintaan. Kun antrasykliinin aiheuttama sydämen vajaatoiminta on todettu, sen ennuste on huono, ja kahden vuoden eloonjäämisaste on vain 40 %.

Johdonmukaiset tiedot ovat osoittaneet, että natriumglukoosin kuljetusproteiini 2:n (SGLT2) estäjät vähentävät sydämen vajaatoimintaa potilailla, joilla ei ole syöpää. On olemassa biologista uskottavuutta ja eläintietoja, jotka tukevat tämän ehdotuksen keskeistä hypoteesia, että SGLT2 vähentää antrasykliinin aiheuttamaa kardiotoksisuutta (AIC). Antrasykliinit lisäävät tulehduksellisia sytokiineja, lisäävät solukuolemaa, lisäävät sydänlihaksen fibroosia, mikä johtaa LVEF:n laskuun. Eläin- ja solumalleissa SGLT2-estäjät vähentävät tulehduksellisia sytokiineja, lisäävät solujen elinkelpoisuutta, vähentävät sydänlihasfibroosia ja estävät LVEF:n laskua antrasykliineillä. Ei ole olemassa alustavaa kliinistä tietoa siitä, ovatko SGLT2-estäjät sydäntä suojaavia antrasykliinihoidon aikana rintasyöpäpotilailla.

Ehdotamme yhden keskuksen satunnaistettua lumelääkekontrolloitua kaksoissokkotutkimusta 80 potilaalla, jotka satunnaistetaan 1:1 dapagliflotsiiniin 10 mg/vrk tai lumelääkettä sen määrittämiseksi, vähentääkö ennen antrasykliinejä aloitettu dapagliflotsiini AIC:tä potilailla rintasyöpään. Päätepisteen AIC määritellään 6 %:n erona LVEF:n muutoksessa ryhmien välillä ensimmäisten 9 kuukauden aikana hoidon aloittamisesta. LVEF mitataan kultastandardilla sydämen magneettiresonanssilla (CMR), joka suoritetaan vakiintuneessa kliinisten tutkimusten laboratoriossa asiantuntijatutkijoiden toimesta.

Osallistujat rekrytoidaan kahden vuoden aikana suuresta akateemisesta onkologiaverkostosta. Sydänlihasfibroosi on keskeinen välittäjä, joka ilmenee ennen LV-häiriön kehittymistä. CMR on fibroosin kultastandardin mukainen kuvantamistekniikka; Siksi ehdotamme myös fibroosin laajuuden mittaamista lähtötilanteessa ja 9 kuukauden kuluttua testataksemme, voiko sydänlihaksen fibroosin subakuutti kehitys ennustaa AIC:n myöhäistä ilmaantumista ja vähentääkö dapagliflotsiini sydänlihaksen fibroosia.

Oletamme, että dapagliflotsiini heikentää antrasykliinin aiheuttamaa sydänlihasfibroosin lisääntymistä. Toissijaisiin ja tutkiviin tuloksiin kuuluvat merkittävät muutokset sydänlihaksen perfuusiossa stressi-CMR:llä arvioituna, virtausvälitteinen verisuonten laajeneminen ultraäänellä arvioituna, harjoituskyky arvioitu kardiopulmonaalisella rasitustestillä ja biomarkkerit.

Jos tämä tutkimus onnistuu, tämä tutkimus osoittaa, että ennen antrasykliinejä aloitettu dapagliflotsiini säilyttää LVEF:n ja heikentää antrasykliinin aiheuttamaa kardiovaskulaarista toksisuutta.