Wpływ DAPAglifozyny na przebudowę mięśnia sercowego u pacjentów z rakiem piersi leczonych chemioterapią opartą na antracyklinach (DAPA-MYOCANCER)

Chemioterapia oparta na antracyklinach jest standardową metodą leczenia kilku powszechnych typów nowotworów, w tym raka piersi, chłoniaka i mięsaka. Jednakże w ciągu 12 miesięcy aż u 20% z 1 000 000 pacjentów na całym świecie leczonych co roku antracyklinami stwierdza się znaczne zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF), co prowadzi do trzy do sześciokrotnie wyższego wskaźnika incydentów niewydolności serca. Po stwierdzeniu niewydolności serca wywołanej antracykliną rokowanie jest złe, a 2-letnie przeżycie wynosi jedynie 40%.

Spójne dane wykazały, że inhibitory białka transportującego sodowo-glukozę 2 (SGLT2) zmniejszają częstość występowania niewydolności serca u pacjentów bez nowotworu. Istnieje biologiczna wiarygodność i dane na zwierzętach potwierdzające główną hipotezę tej propozycji, że SGLT2 zmniejszy kardiotoksyczność wywołaną antracyklinami (AIC). Antracykliny zwiększają poziom cytokin zapalnych, zwiększają śmierć komórek, zwiększają zwłóknienie mięśnia sercowego, co prowadzi do zmniejszenia LVEF. W modelach zwierzęcych i komórkowych inhibitory SGLT2 zmniejszają cytokiny zapalne, zwiększają żywotność komórek, zmniejszają zwłóknienie mięśnia sercowego i zapobiegają spadkowi LVEF w przypadku antracyklin. Brak jest wstępnych danych klinicznych potwierdzających działanie kardioprotekcyjne inhibitorów SGLT2 podczas leczenia antracyklinami u chorych na raka piersi.

Proponujemy jednoośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 80 pacjentek, które zostaną losowo przydzielone w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej dapagliflozynę w dawce 10 mg/dziennie lub placebo w celu ustalenia, czy stosowanie dapagliflozyny rozpoczętej przed antracyklinami zmniejsza AIC u pacjentek z rakiem piersi. Punkt końcowy AIC zostanie zdefiniowany jako 6% różnica w zmianie LVEF pomiędzy grupami w ciągu pierwszych 9 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. LVEF będzie mierzona za pomocą złotego standardu, rezonansu magnetycznego serca (CMR), wykonywanego przez ekspertów w uznanym głównym laboratorium badań klinicznych.

Uczestnicy będą rekrutowani w ciągu 2 lat z dużej akademickiej sieci onkologicznej. Zwłóknienie mięśnia sercowego jest kluczowym czynnikiem pośrednim występującym przed rozwojem dysfunkcji LV. CMR to złoty standard w obrazowaniu zwłóknienia; dlatego też, aby sprawdzić, czy podostry rozwój zwłóknienia mięśnia sercowego może przewidywać późne wystąpienie AIC i czy dapagliflozyna zmniejsza zwłóknienie mięśnia sercowego, proponujemy również pomiar stopnia zwłóknienia na początku badania i po 9 miesiącach.

Stawiamy hipotezę, że dapagliflozyna będzie osłabiać wywołany antracykliną wzrost zwłóknienia mięśnia sercowego. Drugorzędne i eksploracyjne wyniki będą obejmować istotne zmiany w perfuzji mięśnia sercowego oceniane za pomocą CMR wysiłkowego, rozszerzenie naczyń za pośrednictwem przepływu oceniane za pomocą ultradźwięków, wydolność wysiłkową ocenianą za pomocą krążeniowo-oddechowego testu wysiłkowego oraz biomarkery.

Jeśli leczenie zakończy się sukcesem, badanie to wykaże, że leczenie dapagliflozyną rozpoczęte przed antracyklinami pozwoli zachować LVEF i złagodzić toksyczne działanie na układ sercowo-naczyniowy wywołane antracykliną.