Efeito da DAPAglifozin na remodelação miocárdica de pacientes com câncer de mama tratadas com quimioterapia à base de antraciclina (DAPA-MYOCANCER)

A quimioterapia à base de antraciclinas é o tratamento padrão para vários tipos comuns de câncer, incluindo câncer de mama, linfoma e sarcoma. No entanto, dentro de 12 meses, até 20% dos 1.000.000 de pacientes em todo o mundo tratados com antraciclinas a cada ano apresentam uma redução significativa na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE), levando a taxas três a seis vezes mais altas de insuficiência cardíaca incidente. Uma vez estabelecida, a insuficiência cardíaca induzida por antraciclinas acarreta um mau prognóstico, com uma sobrevida em 2 anos de apenas 40%.

Dados consistentes estabeleceram que os inibidores da proteína 2 de transporte de sódio-glicose (SGLT2) reduzem a incidência de insuficiência cardíaca em pacientes sem câncer. Há plausibilidade biológica e dados em animais para apoiar a hipótese central desta proposta de que o SGLT2 reduzirá a cardiotoxicidade induzida por antraciclina (AIC). As antraciclinas aumentam as citocinas inflamatórias, aumentam a morte celular, aumentam a fibrose miocárdica levando à diminuição da FEVE. Em modelos animais e celulares, os inibidores do SGLT2 reduzem as citocinas inflamatórias, aumentam a viabilidade celular, reduzem a fibrose miocárdica e previnem o declínio da FEVE com antraciclinas. Não existem dados clínicos preliminares que testem se os inibidores do SGLT2 são cardioprotetores durante o tratamento com antraciclinas em pacientes com câncer de mama.

Propomos um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, em um único centro, em 80 pacientes, que serão randomizados 1:1 para dapagliflozina 10mg/dia ou placebo para determinar se a dapagliflozina iniciada antes das antraciclinas reduz a AIC em pacientes com câncer de mama. O endpoint AIC será definido como uma diferença de 6% na alteração da FEVE entre os grupos nos primeiros 9 meses após o início da terapia. A FEVE será medida usando o padrão ouro, ressonância magnética cardíaca (CMR), realizada em um laboratório de ensaios clínicos estabelecido por pesquisadores especialistas.

Os participantes serão recrutados ao longo de 2 anos em uma rede acadêmica de oncologia de grande volume. A fibrose miocárdica é um intermediário chave que ocorre antes do desenvolvimento da disfunção do VE. A RMC é a técnica de imagem padrão-ouro para fibrose; portanto, para testar se o desenvolvimento subagudo de fibrose miocárdica pode prever a ocorrência tardia de AIC e se a dapagliflozina reduz a fibrose miocárdica, também propomos medir a extensão da fibrose no início do estudo e aos 9 meses.

Nossa hipótese é que a dapagliflozina atenuará o aumento da fibrose miocárdica induzido pelas antraciclinas. Os resultados secundários e exploratórios incluirão mudanças significativas na perfusão miocárdica avaliada por RMC de estresse, vasodilatação mediada por fluxo avaliada por ultrassom, capacidade de exercício avaliada por teste de exercício cardiopulmonar e biomarcadores.

Se for bem-sucedido, este estudo mostrará que a dapagliflozina iniciada antes das antraciclinas preservará a FEVE e atenuará a toxicidade cardiovascular induzida pelas antraciclinas.