Klinická studie buněčné terapie IM96 CAR-T u pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem

Kritéria zahrnutí:

1. Věk je 18 až 75 let (včetně hraničních hodnot) a pohlaví není omezeno;
2. Pacienti s pokročilými nádory GI diagnostikovanými patohistologicky, zejména:

(1)Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří selhali nebo netolerují druholiniovou a nadstandardní terapii;

Poznámky:

1. Standardizovaná systémová léčba, kterou pacient obdrží, musí být v souladu s pokyny Čínské společnosti klinické onkologie (CSCO) pro léčbu kolorektálního a gastrického karcinomu, vydání 2024;

2. Tvrzení o nesnášenlivosti léčby: Pacienti, kteří nejsou schopni pokračovat v současné účinné systémové standardizované léčbě kvůli toxickým vedlejším účinkům, jako je zvracení ≥3 stupně, průjem, bolesti břicha, útlum kostní dřeně atd., a kteří neakceptují odmítnutí pro finanční a osobní důvody; 3. Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze, která splňuje kritéria RECIST 1.1; 4.Pacienti musí do 2 let poskytnout vzorek nádoru, který splňuje požadavky (parafínový blok nebo počet neobarvených řezů splňující požadavky na testování stanovené ústavem), který je pozitivní na expresi GUCY2C imunohistochemicky; 5. Očekává se, že přežití bude více než 3 měsíce; 6. Skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1 (viz Příloha 2); 7.Ženy ve fertilním věku, které mají negativní těhotenský test z krve před zahájením studie a které souhlasí s používáním účinné antikoncepce během studie a až do poslední následné návštěvy; pacienti mužského pohlaví, jejichž partnerky jsou ve fertilním věku, souhlasí s používáním účinné antikoncepce během studie a až do poslední kontrolní návštěvy 8. Laboratorní testy by měly splňovat alespoň níže uvedené ukazatele:

   1. Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;
   2. počet neutrofilů (absolutní počet neutrofilů, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l;
   3. počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 x 10^9/l;
   4. Absolutní hodnota lymfocytů ≥ 0,6 x 10^9/l;
   5. Lymfocyty tvoří ≥10 % bílých krvinek;
   6. Clearance kreatininu ≥60 ml/min;
   7. Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN a celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (pro zvýšení ALT a AST, které lze vysvětlit jaterní agresí, lze upravit vysoké limity pro AST a ALT nahoru až 5krát a horní limit pro TBL může být upraven až 3krát nahoru;
   8. Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl.
   9. Prodloužení doby protrombinogenu ≤ 4s; 9.Ejekční frakce levé komory ≥ 50 % s normálním EKG nebo abnormálním EKG, které podle úsudku zkoušejícího nevyžaduje léčbu; 10.Saturace kyslíkem >92% v neokysličeném stavu; 11. Cévní přístup je dostatečný pro odběr buněk a pro pacienty se stávajícími centrálními žilními katetry jsou k dispozici linky; Ti, kteří se dobrovolně účastní hodnocení a podepíší formulář informovaného souhlasu

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost mozkových metastáz;
2. Pacienti, kteří již dříve dostali nebo čekají na transplantaci orgánu;
3. Toxicita způsobená předchozí terapií nestabilizovaná nebo obnovená na ≤ stupeň 1 (kromě případů, které zkoušející považoval za klinicky nevýznamné);
4. Plazmaferéza (např. pleurální výpotek, abdominální výpotek, perikardiální výpotek) se symptomy komprese, které nelze léčbou kontrolovat;
5. Autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou imunosupresivní terapii (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus) během 2 let před zahájením screeningu;
6. Přítomnost chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN), intersticiální plicní nemoc (ILD) a klinicky významné abnormality testu funkce plic;

7. Použití některého z následujících léků nebo léčebných postupů během určeného časového období před odběrem buněk:

   1. Terapeutické dávky kortikosteroidů byly použity během 7 dnů před odběrem buněk. Jsou však povoleny topické a inhalační steroidy;
   2. Přijatá chemoterapeutická činidla během 1 týdne před odběrem buněk. Zařazení bylo povoleno, pokud perorální chemoterapeutický lék prošel alespoň 3 poločasy před odběrem buněk;
   3. Ti, kteří užívali léky ke stimulaci tvorby hematopoetických buněk kostní dřeně během 5 dnů před odběrem buněk;
   4. Použití studovaného léku během 4 týdnů před odběrem buněk. Zařazení však bylo povoleno, pokud byla zkušební léčba neúčinná nebo onemocnění během studie progredovalo a před odběrem buněk uplynulo alespoň 5 poločasů;
   5. Absolvovali intervenční terapii, radioterapii, ablaci a další lokalizované léčby studovaného onemocnění během 4 týdnů před odběrem buněk;
   6. Pacienti, kteří měli velký chirurgický zákrok nebo významné trauma během 4 týdnů před odběrem buněk nebo u kterých se očekává, že budou během období studie vyžadovat velký chirurgický zákrok;
   7. Přijatá léčba cílenými činidly, jako je regorafenib, furaquintinib atd. během 1 týdne před odběrem buněk;
8. Předchozí léčba cílovou anti-GUCY2C (pokud cílový test GUCY2C nezůstane pozitivní);
9. Ti, kteří v minulosti podstoupili jinou buněčnou terapii nebo geneticky modifikovanou buněčnou terapii, jako je TCR-T terapie, CAR-T terapie atd.;
10. Pokud byla před transfuzí buněk IM96 CAR-T použita imunoterapie, jako je anti-PD1 a PD-L1, musí po poslední dávce a před transfuzí buněk IM96 CAR-T uplynout alespoň 5 poločasů;
11. Předchozí nebo klinicky významné poruchy CNS při screeningu, jako je epilepsie, epileptické záchvaty, cerebrovaskulární onemocnění (ischemie/hemoragie/mozkový infarkt), edém mozku, reverzibilní zadní leukoencefalopatie, paralýza, afázie, mrtvice, těžké poranění mozku, demence, Parkinsonova choroba poruchy, organické mozkové syndromy nebo psychiatrické poruchy;
12. Chronická nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu a anamnéza symptomatické virové infekce, která nebyla zcela vyléčena. Například hepatitida B: pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a/nebo jádrovou protilátku hepatitidy B (HBcAb) a jejichž test HBV-DNA v periferní krvi je nad spodním limitem detekce; pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCVAb) a jejichž periferní krevní test HCV-RNA je nad spodním limitem detekce; a pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), syfilis;
13. Aktivní EBV a cytomegalovirus, definované jako pacienti s pozitivními protilátkami IgM nebo negativními na protilátky IgM, ale vyšší než normální EBV-DNA v séru EBV; a cytomegalovirus (CMV) séropozitivní nebo IgM protilátka-negativní, ale vyšší než normální CMV-DNA v séru;
14. Očkování živou vakcínou do 6 týdnů před zahájením screeningu;
15. Abnormality srdeční funkce zahrnují: syndrom dlouhého QTc nebo QTc interval >480 ms; kompletní blokáda levého raménka, II/III AV blokáda; těžké, nekontrolované arytmie vyžadující farmakologickou léčbu; anamnéza chronického městnavého srdečního selhání s třídou NYHA ≥3 (viz Příloha 3) se srdeční ejekční frakcí nižší než 50 % během 6 měsíců před screeningem; CTC AE ≥3 stupeň onemocnění srdeční chlopně; infarkt myokardu, srdeční angioplastika nebo stentování, nestabilní angina pectoris, anamnéza těžkého perikardiálního onemocnění nebo jiného klinicky významného srdečního onemocnění během 6 měsíců před screeningem;
16. Pacienti vyžadující antikoagulační léčbu;
17. Vyžaduje dlouhodobé užívání léků, které mohou ovlivnit srážlivost (např. aspirin, warfarin atd.);
18. Symptomatická hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v anamnéze během 6 měsíců před zahájením screeningu;
19. Jiné neléčené zhoubné nádory během předchozích 5 let nebo souběžně, kromě karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu kůže a duktálního karcinomu in situ prsu;
20. Infekce (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné), které vyžadují intravenózní antimikrobiální kontrolu nebo jsou nekontrolovatelné, pro jednoduché infekce močových cest a pro bakteriální faryngitidu, mohou být zařazeny, pokud zkoušející vyhodnotí, že mohou být kontrolovány kurativní léčbou;
21. Pacienti s obstrukcí trávicího traktu;
22. Pacienti s vysokým rizikem krvácení nebo perforace;
23. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii; Přítomnost jakýchkoli faktorů ovlivňujících soulad s protokolem nebo neochota či neschopnost pacienta dodržovat postupy požadované v protokolu studie, jak určí zkoušející