Badanie kliniczne terapii komórkami IM96 CAR-T u pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego

Kryteria włączenia:

1. Wiek wynosi od 18 do 75 lat (w tym wartości graniczne), a płeć nie jest ograniczona;
2. Pacjenci z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego diagnozowanymi histologicznie, głównie:

(1) Pacjenci z rakiem jelita grubego z przerzutami, u których leczenie drugiego rzutu lub leczenie ponadstandardowe okazało się nieskuteczne lub nietolerancyjne;

Uwagi:

1. Standaryzowane leczenie systemowe stosowane przez pacjenta musi być zgodne z Wytycznymi Chińskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (CSCO) dotyczącymi leczenia raka jelita grubego i żołądka, wydanie 2024;

2. Roszczenia dotyczące nietolerancji leczenia: Pacjenci, którzy nie są w stanie kontynuować obecnego skutecznego, standardowego leczenia systemowego z powodu toksycznych skutków ubocznych, takich jak wymioty stopnia ≥3, biegunka, ból brzucha, supresja szpiku kostnego itp. i którzy nie akceptują odmowy ze względów finansowych i osobistych powody; 3. Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany spełniającej kryteria RECIST 1.1; 4.W ciągu 2 lat od pacjenta należy dostarczyć próbkę nowotworu spełniającą wymagania (blok parafinowy lub liczba niewybarwionych skrawków spełniająca wymogi badawcze określone przez Instytut) wykazującą w badaniu immunohistochemicznym dodatnią ekspresję GUCY2C; 5. Oczekuje się, że przeżycie będzie dłuższe niż 3 miesiące; 6. Wynik 0-1 dla Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) (patrz Załącznik 2); 7.Kobiety w wieku rozrodczym, które przed rozpoczęciem badania mają negatywny wynik testu ciążowego z krwi i które wyrażają zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w trakcie badania i do ostatniej wizyty kontrolnej; mężczyźni, których partnerzy są w wieku rozrodczym, wyrażają zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji w okresie badania i do ostatniej wizyty kontrolnej 8. Badania laboratoryjne powinny spełniać co najmniej poniższe wskaźniki:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Liczba neutrofili (bezwzględna liczba neutrofili, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l;
   3. Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75 x 10^9/l;
   4. Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. Limfocyty stanowią ≥10% białych krwinek;
   6. Klirens kreatyniny ≥60 ml/min;
   7. Transaminaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN i bilirubina całkowita (TBL) ≤ 1,5 x GGN (w przypadku zwiększenia aktywności ALT i AST, które można wytłumaczyć agresją wątroby, można dostosować górne limity AST i ALT w górę do 5-krotności, a górny limit TBL można podnieść w górę do 3-krotności;
   8. Albumina w surowicy ≥ 3,0 g/dl.
   9. Wydłużenie czasu protrombinogenu ≤ 4s; 9.Frakcja wyrzutowa lewej komory ≥ 50% przy prawidłowym EKG lub nieprawidłowym EKG, który w ocenie badacza nie wymaga leczenia; 10. Nasycenie tlenem > 92% w stanie nienatlenionym; 11. Dostęp naczyniowy jest odpowiedni do pobierania komórek, a dla pacjentów z istniejącymi cewnikami do żyły centralnej dostępne są linie; Osoby, które dobrowolnie uczestniczą w badaniu i podpisują formularz świadomej zgody

Kryteria wykluczenia:

1. Obecność przerzutów do mózgu;
2. Pacjenci, którzy już otrzymali przeszczep narządu lub oczekują na niego;
3. Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem nie ustabilizowała się lub nie powróciła do ≤ stopnia 1 (z wyjątkiem przypadków uznanych przez badacza za nieistotne klinicznie);
4. Plazmafereza (np. wysięk w opłucnej, wysięk w jamie brzusznej, wysięk osierdziowy) z objawami ucisku, których nie można opanować leczeniem;
5. Choroba autoimmunologiczna wymagająca ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej (np. choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń układowy) w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
6. Obecność przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), śródmiąższowej choroby płuc (ILD) i klinicznie istotnych nieprawidłowości w testach czynnościowych płuc;

7. Stosowanie któregokolwiek z poniższych leków lub terapii w wyznaczonym czasie przed pobraniem komórek:

   1. Dawki terapeutyczne kortykosteroidów stosowano w ciągu 7 dni przed pobraniem komórek. Jednakże dozwolone są sterydy miejscowe i wziewne;
   2. Otrzymano środki chemioterapeutyczne w ciągu 1 tygodnia przed pobraniem komórek. Włączenie było dozwolone, jeśli doustny lek chemioterapeutyczny minął co najmniej 3 okresy półtrwania przed pobraniem komórek;
   3. Osoby, które stosowały leki stymulujące wytwarzanie komórek krwiotwórczych w szpiku kostnym w ciągu 5 dni przed pobraniem komórek;
   4. Stosowanie badanego leku w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek. Jednakże włączenie do badania było możliwe, jeśli leczenie próbne było nieskuteczne lub w trakcie badania wystąpiła progresja choroby, a przed pobraniem komórek upłynęło co najmniej 5 okresów półtrwania;
   5. Otrzymał terapię interwencyjną, radioterapię, ablację i inne miejscowe metody leczenia badanej choroby w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek;
   6. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed pobraniem komórek lub u których oczekuje się, że będą wymagać poważnej operacji w okresie badania;
   7. Otrzymał leczenie środkami celowanymi, takimi jak regorafenib, furaquintinib itp. w ciągu 1 tygodnia przed pobraniem komórek;
8. wcześniejsze leczenie docelowym anty-GUCY2C (chyba że wynik testu docelowego GUCY2C pozostaje pozytywny);
9. Osoby, które w przeszłości otrzymały inną terapię komórkową lub genetycznie zmodyfikowaną terapię komórkową, taką jak terapia TCR-T, terapia CAR-T itp.;
10. Jeżeli przed transfuzją komórek IM96 CAR-T stosowano immunoterapię, taką jak anty-PD1 i PD-L1, od ostatniej dawki i przed transfuzją komórek IM96 CAR-T musi upłynąć co najmniej 5 okresów półtrwania;
11. Wcześniejsze lub klinicznie istotne zaburzenia OUN w chwili badania przesiewowego, takie jak padaczka, napady padaczkowe, choroba naczyń mózgowych (niedokrwienie/krwotok/zawał mózgu), obrzęk mózgu, odwracalna leukoencefalopatia tylna, paraliż, afazja, udar, ciężkie uszkodzenie mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, móżdżek zaburzenia, organiczne zespoły mózgowe lub zaburzenia psychiczne;
12. Przewlekła lub aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i przebyta objawowa infekcja wirusowa, która nie została całkowicie wyleczona. Na przykład wirusowe zapalenie wątroby typu B: pacjenci, u których wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) i/lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) jest dodatni i u których wynik testu HBV-DNA krwi obwodowej przekracza dolną granicę wykrywalności; pacjenci, którzy mają przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCVAb) i u których wynik testu HCV-RNA we krwi obwodowej przekracza dolną granicę wykrywalności; oraz pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), kiłą;
13. Aktywny wirus EBV i wirus cytomegalii, zdefiniowany jako pacjenci z dodatnim lub ujemnym wynikiem przeciwciał IgM, ale wyższym niż normalnie poziomem EBV-DNA w surowicy EBV; i wirus cytomegalii (CMV) seropozytywny lub ujemny pod względem przeciwciał IgM, ale wyższy niż normalnie poziom CMV-DNA w surowicy;
14. Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 6 tygodni przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
15. Do nieprawidłowości czynności serca zalicza się: zespół długiego QTc lub odstęp QTc >480 ms; całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok AV stopnia II/III; ciężkie, niekontrolowane zaburzenia rytmu wymagające leczenia farmakologicznego; przewlekła zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie w klasie NYHA ≥3 (patrz Załącznik 3) z frakcją wyrzutową serca mniejszą niż 50% w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; wada zastawki serca stopnia ≥3 według CTC AE; zawał mięśnia sercowego, angioplastyka lub stentowanie serca, niestabilna dławica piersiowa, ciężka choroba osierdzia w wywiadzie lub inna klinicznie istotna choroba serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
16. Pacjenci wymagający leczenia przeciwzakrzepowego;
17. Wymaga długotrwałego stosowania leków mogących wpływać na krzepnięcie (np. aspiryna, warfaryna itp.);
18. Historia objawowej zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badań przesiewowych;
19. Inne nieleczone nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 5 lat lub jednocześnie, z wyjątkiem raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego skóry i raka przewodowego in situ piersi;
20. Zakażenia (grzybicze, bakteryjne, wirusowe lub inne), które wymagają dożylnej kontroli środków przeciwdrobnoustrojowych lub są niekontrolowane, w przypadku prostych infekcji dróg moczowych i bakteryjnego zapalenia gardła, można włączyć, jeśli badacz oceni, że można je opanować poprzez leczenie;
21. Pacjenci z niedrożnością przewodu pokarmowego;
22. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia lub perforacji;
23. Jednoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to badanie kliniczne obserwacyjne (nieinterwencyjne); Obecność jakichkolwiek czynników mających wpływ na przestrzeganie protokołu badania lub niechęć lub niemożność pacjenta do zastosowania się do procedur wymaganych protokołem badania, stwierdzona przez badacza