Klinische Studie zur IM96 CAR-T-Zelltherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Das Alter beträgt 18 bis 75 Jahre (einschließlich Grenzwerte) und das Geschlecht ist nicht begrenzt;
2. Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Tumoren, die durch Pathohistologie diagnostiziert wurden, hauptsächlich:

(1) Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, bei denen eine Zweitlinientherapie oder eine höhere Standardtherapie versagt hat oder diese nicht vertragen;

Hinweise:

1. Die standardisierte systemische Behandlung, die der Patient erhält, muss den Leitlinien der Chinesischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (CSCO) für die Behandlung von Darm- und Magenkrebs, Ausgabe 2024, entsprechen;

2. Ansprüche wegen Behandlungsunverträglichkeit: Patienten, die aufgrund toxischer Nebenwirkungen wie Erbrechen ≥ Grad 3, Durchfall, Bauchschmerzen, Knochenmarksdepression usw. nicht in der Lage sind, die derzeitige wirksame systemische Standardbehandlung fortzusetzen, und die eine Ablehnung aus finanziellen und persönlichen Gründen nicht akzeptieren Gründe; 3. Vorhandensein mindestens einer messbaren Läsion, die die RECIST 1.1-Kriterien erfüllt; 4. Patienten müssen innerhalb von 2 Jahren eine Tumorprobe bereitstellen, die den Anforderungen entspricht (Paraffinblock oder Anzahl ungefärbter Schnitte, die die vom Institut festgelegten Testanforderungen erfüllen), die durch Immunhistochemie positiv auf die GUCY2C-Expression ist; 5. Die Überlebenszeit beträgt voraussichtlich mehr als 3 Monate. 6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0-1 (siehe Anhang 2); 7. Frauen im gebärfähigen Alter, bei denen vor Beginn des Versuchs ein negativer Blutschwangerschaftstest vorliegt und die sich bereit erklären, während des Versuchs und bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden; männliche Patienten, deren Partner im gebärfähigen Alter sind, stimmen zu, während der Studie und bis zum letzten Nachuntersuchungsbesuch eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. 8. Labortests sollten mindestens die unten angegebenen Indikatoren erfüllen:

   1. Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Neutrophilenzahl (Absolute Neutrophilenzahl, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L;
   3. Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;
   4. Absoluter Lymphozytenwert ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. Lymphozyten machen ≥10 % der weißen Blutkörperchen aus;
   6. Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min;
   7. Alanintransaminase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN und Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (bei Erhöhungen von ALT und AST, die durch Leberaggression erklärt werden können, können die Obergrenzen für AST und ALT angepasst werden nach oben auf das 5-fache, und die Obergrenze für TBL kann nach oben auf das 3-fache angepasst werden;
   8. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl.
   9. Verlängerung der Prothrombinogenzeit ≤ 4 s; 9.Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 % mit einem normalen EKG oder einem abnormalen EKG, das nach Einschätzung des Prüfarztes keiner Behandlung bedarf; 10.Sauerstoffsättigung >92 % im nicht sauerstoffhaltigen Zustand; 11. Der Gefäßzugang ist für die Zellsammlung ausreichend und es stehen Leitungen für Patienten mit vorhandenen zentralen Venenkathetern zur Verfügung. Diejenigen, die freiwillig an der Studie teilnehmen und die Einverständniserklärung unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Vorhandensein von Hirnmetastasen;
2. Patienten, die bereits eine Organtransplantation erhalten haben oder darauf warten;
3. Toxizität aufgrund einer vorherigen Therapie, die sich nicht stabilisiert oder auf ≤ Grad 1 erholt hat (außer in Fällen, die vom Prüfer als nicht klinisch signifikant beurteilt werden);
4. Plasmapherese (z. B. Pleuraerguss, Baucherguss, Perikarderguss) mit Kompressionssymptomen, die durch Behandlung nicht kontrolliert werden können;
5. Autoimmunerkrankung, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordert (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus) innerhalb von 2 Jahren vor Beginn des Screenings;
6. Vorliegen einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) und klinisch signifikanter Anomalien des Lungenfunktionstests;

7. Verwendung eines der folgenden Medikamente oder Behandlungen während des festgelegten Zeitraums vor der Zellentnahme:

   1. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden wurden innerhalb von 7 Tagen vor der Zellentnahme angewendet. Allerdings sind topische und inhalative Steroide erlaubt;
   2. Erhielt innerhalb einer Woche vor der Zellentnahme Chemotherapeutika. Die Einschreibung war zulässig, wenn das orale Chemotherapeutikum vor der Zellentnahme mindestens drei Halbwertszeiten überschritten hatte;
   3. Diejenigen, die innerhalb von 5 Tagen vor der Zellentnahme Medikamente zur Stimulierung der hämatopoetischen Zellproduktion im Knochenmark einnahmen;
   4. Verwendung des Studienmedikaments innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme. Die Einschreibung war jedoch zulässig, wenn die Versuchsbehandlung unwirksam war oder die Krankheit während des Versuchs fortschritt und vor der Zellentnahme mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen waren;
   5. innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme eine interventionelle Therapie, Strahlentherapie, Ablation und andere lokale Behandlungen für die Studienkrankheit erhalten haben;
   6. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der Zellentnahme einer größeren Operation oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums voraussichtlich eine größere Operation erforderlich sein wird;
   7. innerhalb einer Woche vor der Zellentnahme eine Behandlung mit zielgerichteten Wirkstoffen wie Regorafenib, Furaquintinib usw. erhalten haben;
8. Vorherige Behandlung mit Anti-GUCY2C-Target (es sei denn, der GUCY2C-Target-Test bleibt positiv);
9. Diejenigen, die in der Vergangenheit eine andere Zelltherapie oder genetisch veränderte Zelltherapie erhalten haben, wie z. B. TCR-T-Therapie, CAR-T-Therapie usw.;
10. Wenn vor der IM96-CAR-T-Zelltransfusion eine Immuntherapie wie Anti-PD1 und PD-L1 angewendet wurde, müssen nach der letzten Dosis und vor der IM96-CAR-T-Zelltransfusion mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sein;
11. Frühere oder klinisch signifikante ZNS-Störungen beim Screening, wie Epilepsie, epileptische Anfälle, zerebrovaskuläre Erkrankungen (Ischämie/Blutung/Hirninfarkt), Hirnödem, reversible hintere Leukoenzephalopathie, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirn Störungen, organische Hirnsyndrome oder psychiatrische Störungen;
12. Chronische oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, und symptomatische Virusinfektion in der Vorgeschichte, die nicht vollständig geheilt wurde. Zum Beispiel Hepatitis B: Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und/oder den Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) sind und deren HBV-DNA-Test im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze liegt; Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb) sind und deren HCV-RNA-Test im peripheren Blut über der unteren Nachweisgrenze liegt; und Patienten, die mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder Syphilis infiziert sind;
13. Aktives EBV und Cytomegalovirus, definiert als Patienten mit IgM-Antikörper-positivem oder IgM-Antikörper-negativem, aber höher als normalem EBV-DNA im EBV-Serum; und Cytomegalovirus (CMV) seropositiver oder IgM-Antikörper-negativer, aber höher als normaler CMV-DNA im Serum;
14. Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn des Screenings;
15. Zu den Anomalien der Herzfunktion gehören: langes QTc-Syndrom oder QTc-Intervall >480 ms; kompletter Linksschenkelblock, AV-Block Grad II/III; schwere, unkontrollierte Arrhythmien, die eine pharmakologische Therapie erfordern; Vorgeschichte einer chronischen Herzinsuffizienz mit NYHA-Klasse ≥3 (siehe Anhang 3) mit einer Herzauswurffraktion von weniger als 50 % in den 6 Monaten vor dem Screening; CTC AE ≥ Grad Herzklappenerkrankung; Myokardinfarkt, kardiale Angioplastie oder Stenting, instabile Angina pectoris, schwere Herzbeutelerkrankung in der Vorgeschichte oder andere klinisch bedeutsame Herzerkrankung innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
16. Patienten, die eine Antikoagulationstherapie benötigen;
17. Erfordert die langfristige Einnahme von Medikamenten, die die Blutgerinnung beeinflussen können (z. B. Aspirin, Warfarin usw.);
18. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn des Screenings;
19. Andere unbehandelte bösartige Tumoren innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitig, außer Gebärmutterhalskrebs in situ, Basalzellkarzinom der Haut und duktales Karzinom in situ der Brust;
20. Infektionen (Pilz, Bakterien, Viren oder andere), die eine intravenöse antimikrobielle Kontrolle erfordern oder nicht kontrollierbar sind, bei einfachen Harnwegsinfektionen und bei bakterieller Pharyngitis können in die Studie aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt zu dem Schluss kommt, dass sie durch eine kurative Behandlung kontrolliert werden können;
21. Patienten mit Obstruktion des Verdauungstrakts;
22. Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Perforationen;
23. Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie; Das Vorliegen von Faktoren, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen, oder die mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit des Patienten, die im Studienprotokoll geforderten Verfahren einzuhalten, wie vom Prüfer festgestellt