Estudio clínico de la terapia con células CAR-T IM96 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

1. La edad es de 18 a 75 años (incluidos los valores límite) y el género no está limitado;
2. Pacientes con tumores gastrointestinales avanzados diagnosticados por patohistología, principalmente:

(1) Pacientes con cáncer colorrectal metastásico que han fracasado o son intolerantes a la terapia de segunda línea y superior a la estándar;

Notas:

1. El tratamiento sistémico estandarizado que reciba el paciente debe estar de acuerdo con las Directrices de la Sociedad China de Oncología Clínica (CSCO) para el tratamiento del cáncer colorrectal y gástrico, edición 2024;

2. Reclamaciones de intolerancia al tratamiento: pacientes que no pueden continuar con el tratamiento sistémico estandarizado eficaz actual debido a efectos secundarios tóxicos como vómitos de grado ≥3, diarrea, dolor abdominal, supresión de la médula ósea, etc., y que no aceptan el rechazo por motivos financieros y personales. razones; 3.Presencia de al menos una lesión mensurable que cumpla con los criterios RECIST 1.1; 4. Los pacientes deben proporcionar una muestra de tumor dentro de los 2 años que cumpla con los requisitos (bloque de parafina o número de secciones sin teñir que cumplan con los requisitos de prueba establecidos por el Instituto) que sea positiva para la expresión de GUCY2C mediante inmunohistoquímica; 5.Se espera que la supervivencia sea de más de 3 meses; 6. Puntuación del grupo cooperativo de oncología del este (ECOG) de 0 a 1 (consulte el Anexo 2); 7.Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa antes del inicio del ensayo y que acepten utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento; Los pacientes masculinos cuyas parejas están en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y hasta la última visita de seguimiento. 8. Las pruebas de laboratorio deben cumplir al menos con los indicadores que se especifican a continuación:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Recuento de neutrófilos (recuento absoluto de neutrófilos, RAN) ≥ 1,5 x 10^9/l;
   3. Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;
   4. Valor absoluto de linfocitos ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. Los linfocitos constituyen ≥10% de los glóbulos blancos;
   6. Aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;
   7. Alanina transaminasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN y bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 x LSN (para elevaciones de ALT y AST que pueden explicarse por agresión hepática, se pueden ajustar los límites altos de AST y ALT hasta 5 veces, y el límite alto para TBL se puede ajustar hacia arriba hasta 3 veces;
   8. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Prolongación del tiempo de protrombinógeno ≤ 4s; 9.Fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% con ECG normal o ECG anormal que, a juicio del investigador, no requiere tratamiento; 10.Saturación de oxígeno >92% en estado no oxigenado; 11.El acceso vascular es adecuado para la recolección de células y hay líneas disponibles para pacientes con catéteres venosos centrales existentes; Quienes participan voluntariamente en el ensayo y firman el formulario de consentimiento informado.

Criterios de exclusión:

1. Presencia de metástasis cerebrales;
2. Pacientes que hayan recibido previamente o estén en espera de un trasplante de órgano;
3. Toxicidad debida a una terapia previa no estabilizada o recuperada a ≤ grado 1 (excepto en los casos que el investigador considere que no son clínicamente significativos);
4. Plasmaféresis (p. ej., derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) con síntomas de compresión que no se pueden controlar con tratamiento;
5. Enfermedad autoinmune que requiera terapia inmunosupresora sistémica (p. ej., enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) dentro de los 2 años anteriores al inicio de la detección;
6. Presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y anomalías clínicamente significativas en las pruebas de función pulmonar;

7. Uso de cualquiera de los siguientes medicamentos o tratamientos durante el período de tiempo designado antes de la recolección de células:

   1. Se han utilizado dosis terapéuticas de corticosteroides dentro de los 7 días anteriores a la recolección de células. Sin embargo, se permiten esteroides tópicos e inhalados;
   2. Recibió agentes quimioterapéuticos dentro de la semana anterior a la recolección de células. Se permitió la inscripción si el fármaco quimioterapéutico oral había pasado al menos tres vidas medias antes de la recolección de células;
   3. Aquellos que usaron medicamentos para estimular la producción de células hematopoyéticas de la médula ósea dentro de los 5 días anteriores a la recolección de células;
   4. Uso del fármaco del estudio dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células. Sin embargo, se permitió la inscripción si el tratamiento del ensayo era ineficaz o la enfermedad progresaba durante el ensayo y habían transcurrido al menos cinco vidas medias antes de la recolección de células;
   5. Recibió terapia intervencionista, radioterapia, ablación y otros tratamientos localizados para la enfermedad del estudio dentro de las 4 semanas previas a la recolección de células;
   6. Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o un traumatismo importante dentro de las 4 semanas anteriores a la recolección de células o que se espera que requieran una cirugía mayor durante el período del estudio;
   7. Recibió tratamiento con agentes dirigidos como regorafenib, furaquintinib, etc. dentro de la semana anterior a la recolección de células;
8. Tratamiento previo con objetivo anti-GUCY2C (a menos que la prueba del objetivo GUCY2C siga siendo positiva);
9. Aquellos que hayan recibido otras terapias celulares o terapias celulares genéticamente modificadas en el pasado, como terapia TCR-T, terapia CAR-T, etc.
10. Si se ha utilizado inmunoterapia como anti-PD1 y PD-L1 antes de la transfusión de células IM96 CAR-T, deben haber transcurrido al menos 5 vidas medias después de la última dosis y antes de la transfusión de células IM96 CAR-T;
11. Trastornos del SNC previos o clínicamente significativos en el momento del cribado, como epilepsia, ataques epilépticos, enfermedad cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto cerebral), edema cerebral, leucoencefalopatía posterior reversible, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa. trastornos, síndromes cerebrales orgánicos o trastornos psiquiátricos;
12. Infección crónica o activa que requiere terapia sistémica y antecedentes de infección viral sintomática que no se ha curado por completo. Por ejemplo, hepatitis B: pacientes con resultados positivos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) y cuya prueba de ADN-VHB en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCVAb) positivos y cuya prueba de ARN del VHC en sangre periférica está por encima del límite inferior de detección; y pacientes infectados con el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH), Sífilis;
13. VEB activo y citomegalovirus, definidos como pacientes con anticuerpos IgM positivos o anticuerpos IgM negativos pero con un ADN del VEB superior a lo normal en el suero del VEB; y citomegalovirus (CMV) seropositivo o anticuerpos IgM negativos pero ADN-CMV superior a lo normal en suero;
14. Vacunación con vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores al inicio del cribado;
15. Las anomalías de la función cardíaca incluyen: síndrome de QTc largo o intervalo QTc >480 ms; bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de grado II/III; arritmias graves e incontroladas que requieren tratamiento farmacológico; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva crónica con clase NYHA ≥3 (consulte el Anexo 3) con una fracción de eyección cardíaca inferior al 50 % en los 6 meses anteriores a la selección; CTC AE valvulopatía cardíaca de grado ≥3; infarto de miocardio, angioplastia cardíaca o colocación de stent, angina inestable, antecedentes de enfermedad pericárdica grave u otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la selección;
16. Pacientes que requieran terapia anticoagulante;
17. Requiere el uso prolongado de medicamentos que pueden afectar la coagulación (p. ej., aspirina, warfarina, etc.);
18. Antecedentes de trombosis venosa profunda sintomática o embolia pulmonar dentro de los 6 meses anteriores al inicio del cribado;
19. Otros tumores malignos no tratados dentro de los 5 años anteriores o al mismo tiempo, excepto cáncer de cuello uterino in situ, carcinoma de células basales de piel y carcinoma ductal in situ de mama;
20. Las infecciones (micóticas, bacterianas, virales u otras) que requieran control antimicrobiano intravenoso o que sean incontrolables, para infecciones simples del tracto urinario y para faringitis bacteriana, pueden inscribirse si el investigador evalúa que pueden controlarse mediante tratamiento curativo;
21. Pacientes con obstrucción del tracto digestivo;
22. Pacientes con alto riesgo de hemorragia o perforación;
23. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista); La presencia de cualquier factor que afecte el cumplimiento del protocolo o la falta de voluntad o capacidad del paciente para cumplir con los procedimientos requeridos en el protocolo del estudio, según lo determine el investigador.