Klinisk undersøgelse af IM96 CAR-T celleterapi hos patienter med avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Alderen er 18 til 75 år (inklusive grænseværdier), og kønnet er ikke begrænset;
2. Patienter med fremskredne GI-tumorer diagnosticeret ved patohistologi, hovedsageligt:

(1)Patienter med metastatisk kolorektal cancer, som har svigtet eller er intolerante over for andenlinjebehandling og over standardbehandling;

Bemærkninger:

1. Den standardiserede systemiske behandling, som patienten modtager, skal være i overensstemmelse med Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO) Guidelines for the Treatment of Colorectal and Gastric Cancer, 2024 Edition;

2. Påstande om behandlingsintolerance: Patienter, der ikke er i stand til at fortsætte den nuværende effektive systemiske standardiserede behandling på grund af toksiske bivirkninger såsom grad ≥3 opkastninger, diarré, mavesmerter, knoglemarvssuppression osv., og som ikke accepterer afslag for økonomisk og personlig grunde; 3. Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion, der opfylder RECIST 1.1-kriterierne; 4. Patienter skal levere en tumorprøve inden for 2 år, der opfylder kravene (paraffinblok eller antal ufarvede snit, der opfylder testkravene fastsat af instituttet), som er positiv for GUCY2C-ekspression ved immunhistokemi; 5. Overlevelse forventes at være mere end 3 måneder; 6.Eastern cooperative oncology group (ECOG) score på 0-1 (se bilag 2); 7. Kvinder i den fødedygtige alder, som har en negativ graviditetstest i blodet før forsøgets start, og som accepterer at bruge effektiv prævention under forsøget og op til det sidste opfølgningsbesøg; mandlige patienter, hvis partnere er i den fødedygtige alder, indvilliger i at bruge effektiv prævention under forsøget og op til det sidste opfølgningsbesøg. 8. Laboratorieprøver skal mindst opfylde indikatorerne specificeret nedenfor:

   1. Hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Neutrofiltal (absolut neutrofiltal, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L;
   3. Blodpladeantal (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;
   4. Absolut lymfocytværdi ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. Lymfocytter udgør ≥10 % af hvide blodlegemer;
   6. Kreatininclearance ≥60 ml/min;
   7. Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN og total bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x ULN (for forhøjelser af ALAT og ASAT, der kan forklares ved hepatisk aggression, kan de høje grænser for ASAT og ALAT justeres opad til 5 gange, og den høje grænse for TBL kan justeres opad til 3-fold;
   8. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL.
   9. Forlængelse af protrombinogen tid ≤ 4s; 9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % med et normalt EKG eller et unormalt EKG, der efter investigators vurdering ikke kræver behandling; 10. Iltmætning >92 % i ikke-iltet tilstand; 11. Vaskulær adgang er tilstrækkelig til celleopsamling, og linjer er tilgængelige for patienter med eksisterende centrale venekatetre; De, der frivilligt deltager i forsøget og underskriver samtykkeerklæringen

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse af hjernemetastaser;
2. Patienter, der tidligere har modtaget eller afventer en organtransplantation;
3. Toksicitet på grund af tidligere behandling ikke stabiliseret eller genvundet til ≤ grad 1 (undtagen i tilfælde, der af investigator vurderes at være ikke klinisk signifikante);
4. Plasmaferese (f.eks. pleural effusion, abdominal effusion, perikardiel effusion) med symptomer på kompression, der ikke kan kontrolleres med behandling;
5. Autoimmun sygdom, der kræver systemisk immunsuppressiv terapi (f.eks. Crohns sygdom, reumatoid arthritis, systemisk lupus) inden for 2 år før starten af ​​screeningen;
6. Tilstedeværelse af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom (ILD) og abnormiteter i klinisk signifikante lungefunktionstest;

7. Brug af nogen af ​​følgende medikamenter eller behandlinger i den angivne periode før celleindsamling:

   1. Terapeutiske doser af kortikosteroider er blevet brugt inden for 7 dage før celleindsamling. Topiske og inhalerede steroider er dog tilladt;
   2. Modtog kemoterapeutiske midler inden for 1 uge før celleopsamling. Tilmelding var tilladt, hvis det orale kemoterapeutiske lægemiddel havde passeret mindst 3 halveringstider før celleindsamling;
   3. De, der brugte lægemidler til at stimulere knoglemarvshæmatopoietisk celleproduktion inden for 5 dage før celleindsamling;
   4. Brug af undersøgelseslægemidlet inden for 4 uger før celleindsamling. Tilmelding var dog tilladt, hvis forsøgsbehandlingen var ineffektiv, eller sygdommen skred frem under forsøget, og der var gået mindst 5 halveringstider før celleopsamling;
   5. Modtog interventionel terapi, strålebehandling, ablation og andre lokaliserede behandlinger for undersøgelsessygdommen inden for 4 uger før celleopsamling;
   6. Patienter, der har haft større operationer eller betydelige traumer inden for 4 uger før celleindsamling, eller som forventes at have behov for større operation i undersøgelsesperioden;
   7. Modtog behandling med målrettede midler såsom regorafenib, furaquintinib osv. inden for 1 uge før celleopsamling;
8. Tidligere behandling med anti-GUCY2C target (medmindre GUCY2C target test forbliver positiv);
9. De, der tidligere har modtaget anden celleterapi eller genetisk modificeret celleterapi, såsom TCR-T-terapi, CAR-T-terapi osv.;
10. Hvis immunterapi såsom anti-PD1 og PD-L1 er blevet brugt før IM96 CAR-T-celletransfusion, skal der være gået mindst 5 halveringstider efter den sidste dosis og før IM96 CAR-T-celletransfusion;
11. Tidligere eller klinisk signifikante CNS-lidelser ved screening, såsom epilepsi, epileptiske anfald, cerebrovaskulær sygdom (iskæmi/blødning/hjerneinfarkt), cerebralt ødem, reversibel posterior leukoencefalopati, lammelse, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjernesygdom, Parkinsons demens, cerebral demens lidelser, organisk hjerne syndromer eller psykiatriske lidelser;
12. Kronisk eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi og historie med symptomatisk viral infektion, som ikke er blevet fuldstændig helbredt. For eksempel Hepatitis B: patienter, der er positive for Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller Hepatitis B kerneantistof (HBcAb), og hvis HBV-DNA-test i perifert blod er over den nedre detektionsgrænse; patienter, som er positive for hepatitis C-virusantistof (HCVAb), og hvis HCV-RNA-test i perifert blod er over den nedre detektionsgrænse; og patienter inficeret med humant immundefektvirus (HIV), syfilis;
13. Aktiv EBV og cytomegalovirus, defineret som patienter med IgM-antistof-positivt eller IgM-antistof-negativt, men højere end normalt EBV-DNA i EBV-serum; og cytomegalovirus (CMV) seropositivt eller IgM-antistof-negativt, men højere end normalt CMV-DNA i serum;
14. Vaccination med levende vaccine inden for 6 uger før start af screening;
15. Abnormiteter i hjertefunktionen omfatter: langt QTc-syndrom eller QTc-interval >480 ms; komplet venstre grenblok, grad II/III AV-blok; alvorlige, ukontrollerede arytmier, der kræver farmakologisk terapi; anamnese med kronisk kongestiv hjerteinsufficiens med NYHA klasse ≥3 (se bilag 3) med en hjerteudstødningsfraktion på mindre end 50 % i de 6 måneder før screening; CTC AE ≥3 grad hjerteklapsygdom; myokardieinfarkt, hjerteangioplastik eller stenting, ustabil angina, anamnese med alvorlig perikardiesygdom eller anden klinisk signifikant hjertesygdom inden for 6 måneder før screening;
16. Patienter, der har behov for antikoagulationsbehandling;
17. Kræver langvarig brug af medicin, der kan påvirke koagulationen (f.eks. aspirin, warfarin osv.);
18. Anamnese med symptomatisk dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før påbegyndelse af screening;
19. Andre ubehandlede maligne tumorer inden for de foregående 5 år eller samtidig, undtagen livmoderhalskræft in situ, basalcellekarcinom i huden og duktal carcinom in situ i brystet;
20. Infektioner (svampe, bakterielle, virale eller andre), som kræver intravenøs antimikrobiel kontrol eller er ukontrollerbare, for simple urinvejsinfektioner og for bakteriel pharyngitis, kan tilmeldes, hvis investigator vurderer, at de kan kontrolleres ved helbredende behandling;
21. Patienter med obstruktion i fordøjelseskanalen;
22. Patienter med høj risiko for blødning eller perforering;
23. Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie; Tilstedeværelsen af ​​faktorer, der påvirker overholdelse af protokollen eller patientens uvilje eller manglende evne til at overholde de procedurer, der kræves i undersøgelsesprotokollen, som bestemt af investigator