Studio clinico sulla terapia cellulare CAR-T IM96 in pazienti con cancro del colon-retto avanzato

Criteri di inclusione:

1. L'età è compresa tra 18 e 75 anni (compresi i valori limite) e il sesso non è limitato;
2. Pazienti con tumori gastrointestinali avanzati diagnosticati mediante istopatologia, principalmente:

(1) Pazienti con cancro del colon-retto metastatico che non hanno risposto o sono intolleranti alla terapia di seconda linea e superiore alla terapia standard;

Note:

1. Il trattamento sistemico standardizzato ricevuto dal paziente deve essere conforme alle linee guida della Società cinese di oncologia clinica (CSCO) per il trattamento del cancro colorettale e gastrico, edizione 2024;

2. Dichiarazioni di intolleranza al trattamento: pazienti che non sono in grado di continuare l'attuale trattamento sistemico standardizzato efficace a causa di effetti collaterali tossici come vomito di grado ≥ 3, diarrea, dolore addominale, soppressione del midollo osseo, ecc., e che non accettano il rifiuto per motivi finanziari e personali ragioni; 3.Presenza di almeno una lesione misurabile che soddisfi i criteri RECIST 1.1; 4. I pazienti devono fornire entro 2 anni un campione di tumore che soddisfi i requisiti (blocco di paraffina o numero di sezioni non colorate che soddisfino i requisiti di test stabiliti dall'Istituto) che sia positivo per l'espressione GUCY2C mediante immunoistochimica; 5. Si prevede che la sopravvivenza sia superiore a 3 mesi; 6. Punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1 (fare riferimento all'Allegato 2); 7.Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza del sangue negativo prima dell'inizio dello studio e che accettano di utilizzare contraccettivi efficaci durante lo studio e fino all'ultima visita di follow-up; i pazienti di sesso maschile i cui partner sono in età fertile accettano di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante lo studio e fino all'ultima visita di follow-up. 8. I test di laboratorio devono soddisfare almeno gli indicatori specificati di seguito:

   1. Emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Conta dei neutrofili (conta assoluta dei neutrofili, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L;
   3. Conta piastrinica (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;
   4. Valore assoluto dei linfociti ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. I linfociti costituiscono ≥10% dei globuli bianchi;
   6. Clearance della creatinina ≥60 ml/min;
   7. Alanina transaminasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN e bilirubina totale (TBL) ≤ 1,5 x ULN (per aumenti di ALT e AST che possono essere spiegati da aggressione epatica, i limiti alti per AST e ALT possono essere regolati fino a 5 volte e il limite massimo per TBL può essere aumentato fino a 3 volte;
   8. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Prolungamento del tempo protrombinogeno ≤ 4s; 9.Frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% con un ECG normale o un ECG anormale che, a giudizio dello sperimentatore, non richiede trattamento; 10. Saturazione di ossigeno> 92% in stato non ossigenato; 11. L'accesso vascolare è adeguato per la raccolta delle cellule e sono disponibili linee per i pazienti con cateteri venosi centrali esistenti; Coloro che partecipano volontariamente alla sperimentazione e firmano il modulo di consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Presenza di metastasi cerebrali;
2. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto o sono in attesa di un trapianto di organi;
3. Tossicità dovuta a terapia precedente non stabilizzata o recuperata a ≤ grado 1 (tranne nei casi giudicati dallo sperimentatore non clinicamente significativi);
4. Plasmaferesi (ad es. versamento pleurico, versamento addominale, versamento pericardico) con sintomi di compressione che non possono essere controllati con il trattamento;
5. Malattia autoimmune che richiede terapia immunosoppressiva sistemica (ad esempio, morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) entro 2 anni prima dell'inizio dello screening;
6. Presenza di broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia polmonare interstiziale (ILD) e anomalie dei test di funzionalità polmonare clinicamente significative;

7. Uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci o trattamenti durante il periodo di tempo designato prima della raccolta delle cellule:

   1. Dosi terapeutiche di corticosteroidi sono state utilizzate nei 7 giorni precedenti la raccolta delle cellule. Tuttavia, sono consentiti gli steroidi topici e inalatori;
   2. Hanno ricevuto agenti chemioterapici entro 1 settimana prima della raccolta delle cellule. L'arruolamento era consentito se il farmaco chemioterapico orale aveva superato almeno 3 emivite prima della raccolta delle cellule;
   3. Coloro che hanno utilizzato farmaci per stimolare la produzione di cellule ematopoietiche del midollo osseo entro 5 giorni prima della raccolta delle cellule;
   4. Uso del farmaco in studio entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule. Tuttavia, l'arruolamento era consentito se il trattamento dello studio era inefficace o se la malattia progrediva durante lo studio ed erano trascorse almeno 5 emivite prima della raccolta delle cellule;
   5. Ricevere terapia interventistica, radioterapia, ablazione e altri trattamenti localizzati per la malattia in studio entro 4 settimane prima della raccolta delle cellule;
   6. Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o un trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la raccolta delle cellule o che si prevede necessiteranno di un intervento chirurgico importante durante il periodo di studio;
   7. Trattamento ricevuto con agenti mirati come regorafenib, furaquintinib, ecc. Entro 1 settimana prima della raccolta delle cellule;
8. Precedente trattamento con target anti-GUCY2C (a meno che il test target GUCY2C non rimanga positivo);
9. Coloro che hanno ricevuto in passato altre terapie cellulari o terapie cellulari geneticamente modificate, come la terapia TCR-T, la terapia CAR-T, ecc.;
10. Se l'immunoterapia come anti-PD1 e PD-L1 è stata utilizzata prima della trasfusione di cellule CAR-T IM96, devono essere trascorse almeno 5 emivite dopo l'ultima dose e prima della trasfusione di cellule CAR-T IM96;
11. Disturbi del sistema nervoso centrale pregressi o clinicamente significativi allo screening, quali epilessia, crisi epilettiche, malattia cerebrovascolare (ischemia/emorragia/infarto cerebrale), edema cerebrale, leucoencefalopatia posteriore reversibile, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, morbo di Parkinson, disturbi cerebellari disturbi, sindromi cerebrali organiche o disturbi psichiatrici;
12. Infezione cronica o attiva che richiede terapia sistemica e storia di infezione virale sintomatica che non è stata completamente curata. Ad esempio, epatite B: pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e il cui test HBV-DNA nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento; pazienti positivi per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCVAb) e il cui test HCV-RNA nel sangue periferico è superiore al limite inferiore di rilevamento; e pazienti infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV), sifilide;
13. EBV e citomegalovirus attivi, definiti come pazienti con anticorpi IgM positivi o negativi agli anticorpi IgM ma DNA EBV superiore al normale nel siero EBV; e sieropositivo al citomegalovirus (CMV) o negativo agli anticorpi IgM ma con DNA di CMV più alto del normale nel siero;
14. Vaccinazione con vaccino vivo entro 6 settimane prima dell'inizio dello screening;
15. Le anomalie della funzione cardiaca includono: sindrome del QTc lungo o intervallo QTc >480 ms; blocco di branca sinistra completo, blocco AV di II/III grado; aritmie gravi e incontrollate che richiedono terapia farmacologica; storia di insufficienza cardiaca congestizia cronica con classe NYHA ≥ 3 (fare riferimento all'Allegato 3) con una frazione di eiezione cardiaca inferiore al 50% nei 6 mesi precedenti lo screening; CTC AE malattia della valvola cardiaca di grado ≥ 3; infarto del miocardio, angioplastica cardiaca o stent, angina instabile, storia di grave malattia pericardica o altra malattia cardiaca clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti lo screening;
16. Pazienti che necessitano di terapia anticoagulante;
17. Richiede l'uso a lungo termine di farmaci che possono influenzare la coagulazione (ad esempio aspirina, warfarin, ecc.);
18. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio dello screening;
19. Altri tumori maligni non trattati negli ultimi 5 anni o contemporaneamente, ad eccezione del cancro cervicale in situ, del carcinoma basocellulare della pelle e del carcinoma duttale in situ della mammella;
20. Le infezioni (fungine, batteriche, virali o altro) che richiedono un controllo antimicrobico per via endovenosa o sono incontrollabili, per semplici infezioni del tratto urinario e per faringite batterica, possono essere arruolate se lo sperimentatore valuta che possono essere controllate con un trattamento curativo;
21. Pazienti con ostruzione del tratto digestivo;
22. Pazienti ad alto rischio di sanguinamento o perforazione;
23. Arruolamento simultaneo in un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico); La presenza di fattori che influenzano la conformità al protocollo o la riluttanza o l'incapacità del paziente a rispettare le procedure richieste nel protocollo dello studio, come determinato dallo sperimentatore