Estudo clínico da terapia com células CAR-T IM96 em pacientes com câncer colorretal avançado

Critérios de inclusão:

1. A idade é de 18 a 75 anos (incluindo valores limite) e o gênero não é limitado;
2. Pacientes com tumores GI avançados diagnosticados por patohistologia, principalmente:

(1) Pacientes com câncer colorretal metastático que falharam ou são intolerantes à terapia de segunda linha e acima da terapia padrão;

Notas:

1. O tratamento sistêmico padronizado recebido pelo paciente deve estar de acordo com as Diretrizes da Sociedade Chinesa de Oncologia Clínica (CSCO) para o Tratamento do Câncer Colorretal e Gástrico, Edição de 2024;

2. Alegações de intolerância ao tratamento: Pacientes que são incapazes de continuar o tratamento sistêmico padronizado eficaz devido a efeitos colaterais tóxicos, como vômitos de grau ≥3, diarréia, dor abdominal, supressão da medula óssea, etc., e que não aceitam recusa por motivos financeiros e pessoais razões; 3.Presença de pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos critérios RECIST 1.1; 4. Os pacientes devem fornecer uma amostra de tumor dentro de 2 anos que atenda aos requisitos (bloco de parafina ou número de seções não coradas que atendam aos requisitos de teste estabelecidos pelo Instituto) que seja positivo para expressão de GUCY2C por imuno-histoquímica; 5. Espera-se que a sobrevivência seja superior a 3 meses; 6. Pontuação do Grupo Cooperativo de Oncologia Oriental (ECOG) de 0-1 (consulte o Anexo 2); 7.Mulheres com potencial para engravidar que tenham um teste de gravidez de sangue negativo antes do início do ensaio e que concordam em usar anticoncepcionais eficazes durante o ensaio e até a última consulta de acompanhamento; pacientes do sexo masculino cujos parceiros têm potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e até a última consulta de acompanhamento. 8. Os exames laboratoriais devem atender pelo menos aos indicadores especificados abaixo:

   1. Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;
   2. Contagem de neutrófilos (contagem absoluta de neutrófilos, ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L;
   3. Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 x 10^9/L;
   4. Valor absoluto de linfócitos ≥ 0,6 x 10^9/L;
   5. Os linfócitos constituem ≥10% dos glóbulos brancos;
   6. Depuração de creatinina ≥60 ml/min;
   7. Alanina transaminase (ALT) e Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN e bilirrubina total (TBL) ≤ 1,5 x LSN (para elevações de ALT e AST que podem ser explicadas por agressão hepática, os limites elevados de AST e ALT podem ser ajustados para cima até 5 vezes, e o limite superior para TBL pode ser ajustado para cima até 3 vezes;
   8. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL.
   9. Prolongamento do tempo de protrombinogênio ≤ 4s; 9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% com ECG normal ou ECG anormal que, no julgamento do investigador, não requer tratamento; 10.Saturação de oxigênio >92% em estado não oxigenado; 11. O acesso vascular é adequado para coleta de células e há linhas disponíveis para pacientes com cateteres venosos centrais existentes; Aqueles que participam voluntariamente do estudo e assinam o termo de consentimento informado

Critérios de exclusão:

1. Presença de metástases cerebrais;
2. Pacientes que já receberam ou aguardam transplante de órgão;
3. Toxicidade devido a terapia anterior não estabilizada ou recuperada para ≤ grau 1 (exceto em casos considerados pelo investigador como não clinicamente significativos);
4. Plasmaférese (por exemplo, derrame pleural, derrame abdominal, derrame pericárdico) com sintomas de compressão que não podem ser controlados com tratamento;
5. Doença autoimune que requer terapia imunossupressora sistêmica (por exemplo, doença de Crohn, artrite reumatóide, lúpus sistêmico) nos 2 anos anteriores ao início da triagem;
6. Presença de doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), doença pulmonar intersticial (DPI) e anormalidades clinicamente significativas nos testes de função pulmonar;

7. Uso de qualquer um dos seguintes medicamentos ou tratamentos durante o período designado antes da coleta de células:

   1. Doses terapêuticas de corticosteróides foram utilizadas nos 7 dias anteriores à coleta de células. Contudo, esteróides tópicos e inalados são permitidos;
   2. Recebeu agentes quimioterápicos 1 semana antes da coleta de células. A inscrição foi permitida se o medicamento quimioterápico oral tivesse passado pelo menos 3 meias-vidas antes da coleta de células;
   3. Aqueles que usaram medicamentos para estimular a produção de células hematopoiéticas da medula óssea nos 5 dias anteriores à coleta de células;
   4. Uso do medicamento do estudo nas 4 semanas anteriores à coleta de células. No entanto, a inscrição foi permitida se o tratamento experimental fosse ineficaz ou se a doença progredisse durante o ensaio e pelo menos 5 meias-vidas tivessem decorrido antes da coleta de células;
   5. Recebeu terapia intervencionista, radioterapia, ablação e outros tratamentos localizados para a doença do estudo nas 4 semanas anteriores à coleta de células;
   6. Pacientes que passaram por uma grande cirurgia ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à coleta de células ou que deverão necessitar de uma grande cirurgia durante o período do estudo;
   7. Recebeu tratamento com agentes direcionados, como regorafenibe, furaquintinibe, etc. dentro de 1 semana antes da coleta de células;
8. Tratamento prévio com alvo anti-GUCY2C (a menos que o teste do alvo GUCY2C permaneça positivo);
9. Aqueles que receberam outra terapia celular ou terapia celular geneticamente modificada no passado, como terapia TCR-T, terapia CAR-T, etc;
10. Se imunoterapia como anti-PD1 e PD-L1 tiver sido usada antes da transfusão de células CAR-T IM96, pelo menos 5 meias-vidas devem ter decorrido após a última dose e antes da transfusão de células CAR-T IM96;
11. Distúrbios do SNC prévios ou clinicamente significativos na triagem, como epilepsia, convulsões epilépticas, doença cerebrovascular (isquemia/hemorragia/infarto cerebral), edema cerebral, leucoencefalopatia posterior reversível, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, cerebelar distúrbios, síndromes cerebrais orgânicas ou distúrbios psiquiátricos;
12. Infecção crônica ou ativa que requer terapia sistêmica e história de infecção viral sintomática que não foi completamente curada. Por exemplo, Hepatite B: pacientes que são positivos para o antígeno de superfície da Hepatite B (HBsAg) e/ou anticorpo central da Hepatite B (HBcAb) e cujo teste de HBV-DNA no sangue periférico está acima do limite inferior de detecção; pacientes positivos para anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCVAb) e cujo teste de RNA-HCV no sangue periférico está acima do limite inferior de detecção; e pacientes infectados pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Sífilis;
13. EBV e citomegalovírus ativos, definidos como pacientes com anticorpos IgM positivos ou anticorpos IgM negativos, mas DNA de EBV superior ao normal no soro de EBV; e citomegalovírus (CMV) soropositivo ou anticorpo IgM negativo, mas DNA de CMV superior ao normal no soro;
14. Vacinação com vacina viva nas 6 semanas anteriores ao início do rastreio;
15. As anormalidades da função cardíaca incluem: síndrome do QTc longo ou intervalo QTc >480 ms; bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio AV grau II/III; arritmias graves e não controladas que requerem terapia farmacológica; história de insuficiência cardíaca congestiva crônica com classe NYHA ≥3 (consulte o Anexo 3) com fração de ejeção cardíaca inferior a 50% nos 6 meses anteriores à triagem; CTC AE doença valvular cardíaca grau ≥3; infarto do miocárdio, angioplastia cardíaca ou implante de stent, angina instável, história de doença pericárdica grave ou outra doença cardíaca clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à triagem;
16. Pacientes que necessitam de terapia anticoagulante;
17. Requer uso prolongado de medicamentos que podem afetar a coagulação (por exemplo, aspirina, varfarina, etc.);
18. História de trombose venosa profunda sintomática ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao início da triagem;
19. Outros tumores malignos não tratados nos últimos 5 anos ou concomitantemente, exceto câncer cervical in situ, carcinoma basocelular da pele e carcinoma ductal in situ da mama;
20. Infecções (fúngicas, bacterianas, virais ou outras) que requerem controle antimicrobiano intravenoso ou são incontroláveis, para infecções simples do trato urinário e para faringite bacteriana, podem ser inscritas se o investigador avaliar que podem ser controladas por tratamento curativo;
21. Pacientes com obstrução do trato digestivo;
22. Pacientes com alto risco de sangramento ou perfuração;
23. Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencionista); A presença de quaisquer fatores que afetem a adesão ao protocolo ou a relutância ou incapacidade do paciente em cumprir os procedimentos exigidos no protocolo do estudo, conforme determinado pelo investigador